TEXTO
Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada porque la enfermedad de la hemoglobina H está causada por la deleción genética contigua de los genes de la hemoglobina alfa-1 (HBA1; 141800) y alfa-2 (HBA2; 141850) en un cromosoma 16, y un defecto, delecional o no delecional, en HBA1 o HBA2 en el otro.
Descripción
La enfermedad de la hemoglobina H es un subtipo de alfa-talasemia (ver 604131) en el que los pacientes tienen heterocigosidad compuesta para la alfa(+)-talasemia, causada por la deleción de un gen de alfa-globina, y para la alfa(0)-talasemia, causada por la deleción en cis de 2 genes de alfa-globina (resumen de Lal et al., 2011). Cuando 3 genes de alfa-globina se vuelven inactivos debido a deleciones con o sin mutaciones no delecionales concomitantes, el individuo afectado sólo tiene 1 gen de alfa-globina funcional. Estas personas suelen tener una anemia moderada y una marcada microcitosis e hipocromía. En los adultos afectados, hay un exceso de cadenas de beta-globina dentro de los eritrocitos que formarán tetrámeros beta-4, también conocidos como hemoglobina H (resumen de Chui et al., 2003).
La enfermedad de la Hb H suele estar causada por la combinación de la alfa(0)-talasemia con la alfa(+)-talasemia delecional, una combinación denominada enfermedad de la Hb H «delecional». En una proporción menor de pacientes, la enfermedad Hb H está causada por una alfa(0)-talasemia más una mutación puntual de alfa(+)-talasemia o una pequeña inserción/deleción. Esta situación se denomina enfermedad de Hb H «no delecional». Los pacientes con enfermedad Hb H no delecional suelen ser más anémicos, más sintomáticos, más propensos a tener hepatoesplenomegalia significativa y más propensos a requerir transfusiones (resumen de Lal et al., 2011).
Aunque la mayor parte de la hidropesía fetal relacionada con la talasemia está causada por la falta de todos los genes de alfa-globina, hay informes de fetos con enfermedad de Hb H que desarrollaron el síndrome de hidropesía fetal; véase 236750.
Características bioquímicas
La hemoglobina H se observa como una variante electroforética «rápida». Rigas et al. (1955), Jones et al. (1959), Kattamis y Lehmann (1970), Koler et al. (1971), y Lie-Injo et al. (1971) proporcionaron observaciones electroforéticas e interpretaciones genéticas de la hemoglobina H.
Necheles et al. (1966) proporcionaron pruebas de que la enfermedad de la Hb H es el resultado del apareamiento de un progenitor con alfa-talasemia y un progenitor con un gen H silencioso, y que la doble heterozigosidad es necesaria para la enfermedad de la Hb H. Los hallazgos de Na-Nakorn et al. (1969) condujeron aproximadamente a la misma conclusión. Entre los hijos recién nacidos de personas con Hb H, encontraron algunos con 1 a 2% de Hb Bart y otros con 5 a 6%. Sugirieron que estos 2 tipos de niños son heterocigotos para 2 genes alfa-thal diferentes, uno de los cuales no es detectable en el heterocigoto adulto.
La enfermedad de la hemoglobina H delecional
La enfermedad de la hemoglobina H se considera generalmente un trastorno leve. Sin embargo, existe una marcada variabilidad fenotípica que va desde lo asintomático, a la necesidad de transfusiones periódicas, a la anemia grave con hemólisis y hepatoesplenomegalia, hasta la hidropesía fetal fatal en el útero. Los pacientes con genotipos idénticos de alfa-globina pueden tener fenotipos diferentes, lo que sugiere que hay otros factores genéticos y/o ambientales que pueden afectar a la expresión fenotípica de la enfermedad de Hb H (resumen de Chui et al., 2003).
Lal et al. (2011) estudiaron a 60 pacientes con la enfermedad de Hb H delecional identificados por cribado neonatal. Aunque originalmente se suponía que era un fenotipo exclusivamente asiático, entre estos pacientes el 15% tenía 1 o ambos padres con ascendencia afroamericana. El crecimiento fue normal en los pacientes con Hb H delecional durante la primera década. Los percentiles de altura para la edad de los pacientes con Hb H delecional estaban por debajo de la media pero por encima de la puntuación Z de -1 para los niños hasta la edad de 12 años. La mayoría de los niños con deleción de Hb H no requirieron transfusiones de sangre; sólo una fue necesaria en un niño menor de 20 años, un niño de 2 años con neumonía grave que requirió ventilación mecánica. En los pacientes mayores de 20 años, 2 adultos requirieron transfusión: uno era una mujer de 26 años con un nivel de hemoglobina de 7,6 g/dl que requirió transfusión durante una enfermedad febril, y el otro era una mujer de 30 años que iba a ser operada. Ningún paciente con Hb H delecional requirió esplenectomía, y los niveles de ferritina sérica no aumentaron significativamente entre el nacimiento y los 18 años. La sobrecarga de hierro no se manifestó en general en los pacientes con Hb H delecional antes de la tercera década.
Enfermedad de la hemoglobina H no delecional
En contraste con la beta-talasemia, las mutaciones de la alfa(+)-talasemia no delecional son relativamente infrecuentes. El gen de la globina alfa-2 (HBA2; 141850) representa de 2 a 3 veces más ARNm de globina alfa y producción de cadenas de globina alfa que el gen alfa-1. Por lo tanto, las mutaciones puntuales del gen de la globina alfa-2 suelen causar una anemia más grave que las mismas mutaciones que afectan al gen de la globina alfa-1. Los pacientes con la enfermedad Hb H no delecional suelen ser más anémicos, más sintomáticos, más propensos a tener una hepatoesplenomegalia significativa y más propensos a requerir transfusiones (resumen de Chui et al., 2003).
La forma de la enfermedad de la hemoglobina H no delecional denominada Hb H Constant Spring surge de una deleción que elimina ambos genes de alfa-globina en un cromosoma 16 y la mutación de alfa(+)-talasemia hemoglobina Constant Spring (X142Q; 141850.0001) en el otro cromosoma 16. Esta hemoglobinopatía se encuentra predominantemente en personas de ascendencia del sudeste asiático. Lal et al. (2011) estudiaron a 23 pacientes con Hb H Constant Spring. Los pacientes con Hb H Constant Spring mostraron déficits de crecimiento a partir de la infancia. La anemia era más grave en los pacientes con Hb H Constant Spring en todas las edades, y se observó un empeoramiento agudo de la anemia con infecciones que requerían transfusiones de sangre urgentes en los pacientes con Hb H Constant Spring, pero no en aquellos con Hb H delecional. La probabilidad de recibir al menos una transfusión a la edad de 20 años fue del 3% para los pacientes con Hb H delecional y del 80% para los que tenían Hb H Constant Spring (p inferior a 0,001). Entre los pacientes con Hb H Constant Spring, se produjeron transfusiones en el 13% de los lactantes y en el 50% de los niños menores de 6 años; la esplenectomía se asoció a una mejora significativa de los niveles de hemoglobina (p = 0,01) y a una reducción del número de transfusiones. Los pacientes con Hb H Constant Spring eran de etnia china, laosiana y camboyana. Los pacientes con Hb H Constant Spring presentaban un riesgo muy alto de anemia grave que conducía a transfusiones de sangre urgentes. Las transfusiones fueron precipitadas por infecciones en 37 eventos (82%) con la mayoría de los eventos (60%) diagnosticados como enfermedad viral debido a una fuente u organismo desconocido. Cinco de los 23 pacientes con Hb H Constant Spring fueron sometidos a una esplenectomía entre los 3,9 y los 13,0 años de edad debido a la necesidad de transfusiones de sangre frecuentes. El nivel medio de hemoglobina basal antes de la esplenectomía era de 6,8 (rango, 6,4 a 7,4), que aumentó a 9,7 (rango, 7,0 a 11,3) después de la esplenectomía (P = 0,01). La esplenectomía redujo o eliminó los episodios hemolíticos agudos que requerían transfusión urgente en 4 de los 5 pacientes. El hierro hepático fue mayor en los pacientes con Hb H Constant Spring, y estos pacientes tuvieron un mayor número de visitas clínicas anuales y un mayor número de ingresos hospitalarios anuales por un factor de 3,9 en comparación con los pacientes con hemoglobina H delecional. Lal et al. (2011) afirmaron que la Hb H Constant Spring debe ser reconocida como un síndrome de talasemia distinto con un alto riesgo de anemia potencialmente mortal durante la enfermedad febril.
Hill et al. (1987) describieron una forma única de enfermedad de Hb H sin deleción en Papúa Nueva Guinea: los 4 genes alfa estaban intactos.
Genética de la población
La enfermedad de la Hb H se encuentra en muchas partes del mundo, incluyendo poblaciones del sudeste asiático, Oriente Medio y el Mediterráneo. Es especialmente frecuente en el sudeste asiático y en el sur de China, debido a las altas frecuencias de portadores de la deleción –(SEA) y, en menor medida, de la deleción –(FIL). De una población tailandesa de 62 millones de personas, se estimó que nacían anualmente 7.000 bebés con la enfermedad Hb H, y que había 420.000 pacientes con la enfermedad Hb H en ese país (resumen de Chui et al., 2003).
Pressley et al. (1980) demostraron que la forma de hemoglobina H que es extraordinariamente frecuente en la población del oasis del este de Arabia Saudí es el resultado de una aberración del haplotipo de la globina alfa diferente a la Hb H en otras poblaciones.
Zeinali et al. (2011) remarcaron que aunque los datos no publicados de un estudio de la enfermedad Hb H en Irán eran consistentes con las observaciones de Lal et al. (2011) en relación con la enfermedad Hb H delecional, esos resultados mostraban más diversidad en el genotipo y la presentación clínica de la enfermedad Hb H no delecional. Zeinali et al. (2011) concluyeron que sus datos y los de otros que coinciden con ellos procedentes del Mediterráneo y Oriente Medio serán útiles para los clínicos que tratan a pacientes de esas regiones en otros países. Vichinsky y Lal (2011) respondieron que, en general, los datos de Zeinali et al. (2011) proporcionaban apoyo a sus observaciones de que la enfermedad Hb H delecional es relativamente benigna y la Hb H no delecional es moderadamente grave. Sin embargo, muchas otras variables genéticas afectan al fenotipo, incluida la implicación del gen de la globina alfa-2. Los factores ambientales determinan en gran medida la gravedad. En su estudio, las enfermedades febriles menores desencadenaron una anemia grave en pacientes con hemoglobina Constant Spring, y la esplenectomía redujo o eliminó estos eventos hemolíticos.
El número estimado de nacimientos anuales en todo el mundo de pacientes con enfermedad de Hb H es de 9.568 y con hidropesía de Hb Bart es de 5.183 (Modell y Darlison, 2008 y Weatherall, 2010).
La enfermedad de la hemoglobina H resulta de la inactivación de 3 de los 4 genes de la alfa-globina en ambos cromosomas 16. Hay más de 20 deleciones naturales conocidas que eliminan ambos genes de alfa-globina en el mismo cromosoma 16 (en cis) o el grupo completo de genes de zeta-alfa-globina, y se conocen como las mutaciones de alfa-0-talasemia. Además, hay deleciones raras que silencian la expresión del gen de la alfa-globina eliminando las secuencias reguladoras de la HS aguas arriba del clúster del gen de la zeta-alfa-globina (resumen de Chui et al., 2003).
La deleción del sudeste asiático de la alfa-0-talasemia, denominada –(SEA), es de aproximadamente 19,3 kb y elimina ambos genes de la alfa-globina en cis, pero preserva el gen de la zeta-globina embrionaria. Esta mutación es la causa más común de la enfermedad Hb H y del síndrome de hidropesía fetal en esa parte del mundo. Además, las deleciones –(FIL), –(MED) y -(alpha20.5) son relativamente comunes en Filipinas y en la región mediterránea, respectivamente (resumen de Chui et al., 2003).
Chui et al. (2003) revisaron los genotipos de 319 pacientes con la enfermedad Hb H de California, Hong Kong y Ontario notificados durante los dos años anteriores. De esos pacientes, 266 (83%) tenían la enfermedad Hb H delecional. El genotipo más común fue –(SEA)/-(alpha3.7), encontrado en 175 pacientes (55%), seguido de –(SEA)/-(alpha4.2) en 37 pacientes (12%), y –(FIL)/-(alpha3.7) en 36 pacientes (11%). Cincuenta y tres pacientes (17%) tenían la enfermedad Hb H no delecional. El genotipo más prevalente en este subgrupo fue –(SEA)/Constant Spring, encontrado en 31 pacientes (10%). Entre los 638 cromosomas de estos 319 pacientes, se encontró –(SEA) en 263 (41%), -(alpha3.7) en 224 (35%), -(alpha4.2) en 42 (7%), –(FIL) en 38 (6%), y Constant Spring en 32 cromosomas (5%). Las 14 mutaciones restantes se encontraron en 39 cromosomas (6%). En la región mediterránea, la deleción más común que elimina ambos genes de alfa-globina en cis es la deleción –(MED). Among 78 Cypriot patients with Hb H disease, 79% had the –(MED) deletion and 17% had the -(alpha20.5) deletion.