Le collège trouve son origine dans une demande adressée à l’American Baptist Home Mission Society par le professeur Almon C. Bacone, un enseignant missionnaire, afin de créer une école dans la mission baptiste cherokee à Tahlequah, dans le territoire indien. Bacone avait auparavant enseigné au Cherokee Male Seminary établi dans le territoire indien.
Selon l’écrivain John Bartlett Meserve, le Bacone College trouve son origine dans une école de la mission baptiste de Valley Town en Caroline du Nord. Cette école est devenue célèbre grâce au travail d’Evan Jones, l’un des premiers missionnaires auprès des Cherokees. Après que la plupart des Cherokees aient été déplacés vers le territoire indien, l’école de Valley Town s’est déplacée vers un site proche de ce qui est devenu la ville actuelle de Westville. En 1867, le fils d’Evan Jones, John B. Jones, a transféré l’école à Talequah. L’école de la mission a déménagé à Muskogee en 1885 et a changé son nom en Bacone.
Lorsqu’il a commencé le Bacone College, le professeur Bacone, l’unique faculté, a inscrit trois étudiants. À la fin du premier semestre, ils étaient 12. À la fin de la première année, la population étudiante était de 56 et le corps professoral comptait trois personnes.
Voyant la nécessité de s’agrandir, il a fait appel au conseil tribal de la nation Muscogee Creek pour obtenir 160 acres (0,65 km2) de terrain dans la ville voisine de Muskogee, connue alors comme la « capitale indienne du monde ». Le terrain a été accordé et, en 1885, l’Indian University a été transférée sur son site actuel. En 1910, elle a été rebaptisée Bacone Indian University, du nom de son fondateur et premier président. Le conseil d’administration a ensuite changé le nom pour l’actuel Bacone College, car il met l’accent sur l’enseignement de premier cycle.
Le campus contient de nombreux rappels de l’histoire, de la tradition et des objectifs de Bacone. L’un d’eux est un petit cimetière, où les présidents de Bacone, Almon C. Bacone (1880-1896) et Benjamin D. Weeks (1918-1941), ont été enterrés, ainsi que d’autres personnes associées à l’école au fil des ans. Sur le côté ouest du campus se trouve une chaire en pierre marquant l’endroit où Bacone, Joseph Samuel Murrow et Daniel Rogers, deux missionnaires baptistes qui étaient également administrateurs de l’Indian University, se sont agenouillés en prière pour dédier les terres reçues des Creek à l’éducation chrétienne des Indiens d’Amérique.
Au printemps 2018, le collège a connu de graves difficultés financières, licenciant la plupart des employés après la cérémonie de remise des diplômes et déclarant publiquement que le collège avait besoin de 2 millions de dollars pour terminer l’année universitaire 2018-2019 et ouvrir à l’automne 2019. Cependant, l’école a rouvert après avoir coupé des programmes, réduit le corps professoral et vendu des biens. Le collège a élaboré un plan pour former un consortium de tribus de l’Oklahoma afin de revenir à ses racines en tant que collège tribal, ce qui permettrait à la fois de donner aux gouvernements tribaux la propriété de l’éducation de leurs étudiants, et de fournir un financement stable de la part du gouvernement fédéral dans le cadre de ses responsabilités fiduciaires pour l’éducation des étudiants amérindiens. La bande United Keetoowah des Indiens Cherokees en Oklahoma a approuvé un accord de charte en avril 2019, et en juillet 2019, la nation Osage a annoncé qu’elle affréterait l’école en tant que collège tribal. L’école a obtenu sa troisième charte en août 2019 de la part de la tribu des Indiens Otoe-Missouria, sa quatrième en septembre 2019 de la part des tribus Cheyenne et Arapaho, et sa cinquième en février 2020 de la part de la tribu Kiowa. (La nation Muscogee (Creek), bien qu’ayant initialement affrété l’école à la fin du 19e siècle, ne l’a pas fait cette fois-ci car la tribu a récemment affrété son propre collège distinct, le College of the Muscogee Nation.)