Entrée OMIM – # 613978 – MALADIE DE L’HÉMOGLOBINE H ; HBH

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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car la maladie de l’hémoglobine H est causée par une délétion génétique contiguë des gènes de l’hémoglobine alpha-1 (HBA1 ; 141800) et alpha-2 (HBA2 ; 141850) sur un chromosome 16, et d’un défaut, délétionnel ou non, de l’un ou l’autre des gènes HBA1 ou HBA2 sur l’autre.

La maladie de l’hémoglobine H est un sous-type d’alpha-thalassémie (voir 604131) dans lequel les patients présentent une hétérozygotie composée pour l’alpha(+)-thalassémie, causée par la délétion d’un gène de l’alpha-globine, et pour l’alpha(0)-thalassémie, causée par la délétion en cis de 2 gènes de l’alpha-globine (résumé de Lal et al, 2011). Lorsque 3 gènes de l’alpha-globine deviennent inactifs en raison de délétions avec ou sans mutations non délétionnelles concomitantes, la personne atteinte ne possède qu’un seul gène de l’alpha-globine fonctionnel. Ces personnes présentent généralement une anémie modérée et une microcytose et une hypochromie marquées. Chez les adultes atteints, il existe un excès de chaînes de bêta-globine au sein des érythrocytes qui vont former des tétramères bêta-4, également connus sous le nom d’hémoglobine H (résumé de Chui et al., 2003).

La maladie de l’Hb H est généralement causée par la combinaison d’une alpha(0)-thalassémie avec une alpha(+)-thalassémie délétionnelle, une combinaison appelée maladie de l’Hb H « délétionnelle ». Chez une plus petite proportion de patients, la maladie de l’Hb H est causée par une alpha(0)-thalassémie plus une alpha(+)-thalassémie à mutation ponctuelle ou une petite insertion/délétion. Ce type de situation est appelé maladie de l’hémoglobine Hb « non délétionnelle ». Les patients atteints de maladie Hb H non délétionnelle sont généralement plus anémiques, plus symptomatiques, plus enclins à présenter une hépatosplénomégalie significative et plus susceptibles de nécessiter des transfusions (résumé de Lal et al., 2011).

Alors que la plupart des hydrops fetalis liés à la thalassémie sont causés par l’absence de tous les gènes de l’alpha-globine, il existe des rapports de fœtus atteints de la maladie Hb H qui ont développé le syndrome d’hydrops fetalis ; voir 236750.

L’hémoglobine H est observée comme une variante électrophorétique  » rapide « . Rigas et al. (1955), Jones et al. (1959), Kattamis et Lehmann (1970), Koler et al. (1971), et Lie-Injo et al. (1971) ont fourni des observations électrophorétiques et des interprétations génétiques de l’hémoglobine H.

Necheles et al. (1966) ont apporté la preuve que la maladie de l’Hb H résulte de l’accouplement d’un parent atteint d’alpha-thalassémie et d’un parent porteur d’un gène H silencieux, et que la double hétérozygotie est nécessaire pour la maladie de l’Hb H. Les résultats de Na-Nakorn et al. (1969) ont conduit à peu près à la même conclusion. Parmi les nouveau-nés de personnes atteintes d’Hb H, ils ont trouvé certains avec 1 à 2 % d’Hb Bart et d’autres avec 5 à 6 %. Ils ont suggéré que ces 2 types d’enfants sont hétérozygotes pour 2 gènes alpha-thal différents, dont l’un n’est pas détectable chez l’hétérozygote adulte.

Maladie de l’hémoglobine H délétionnelle

La maladie de l’Hb H est généralement considérée comme un trouble bénin. Cependant, il existe une variabilité phénotypique marquée allant de l’asymptomatique, au besoin de transfusions périodiques, à l’anémie sévère avec hémolyse et hépatosplénomégalie, jusqu’à l’anasarque fatale in utero. Des patients ayant des génotypes d’alpha-globine identiques peuvent avoir des phénotypes différents, ce qui suggère qu’il existe d’autres facteurs génétiques et/ou environnementaux qui peuvent affecter l’expression phénotypique de la maladie de Hb H (résumé de Chui et al., 2003).

Lal et al. (2011) ont étudié 60 patients atteints de la maladie Hb H délétionnelle identifiés par le dépistage néonatal. Bien que l’on ait supposé à l’origine qu’il s’agissait d’un phénotype exclusivement asiatique, parmi ces patients, 15 % avaient 1 ou 2 parents d’ascendance afro-américaine. La croissance était normale chez les patients présentant une Hb H délétionnelle au cours de la première décennie. Les percentiles taille-âge des patients atteints d’HbH délétionnelle étaient inférieurs à la moyenne mais supérieurs au score Z de -1 pour les enfants jusqu’à l’âge de 12 ans. La plupart des enfants atteints d’Hb H délétionnelle n’ont pas eu besoin de transfusion sanguine ; une seule a été nécessaire chez un enfant de moins de 20 ans, un garçon de 2 ans atteint d’une pneumonie sévère qui a nécessité une ventilation mécanique. Chez les patients de plus de 20 ans, 2 adultes ont eu besoin d’une transfusion : l’un était une femme de 26 ans avec un taux d’hémoglobine de 7,6 g/dl qui a eu besoin d’une transfusion pendant une maladie fébrile, et l’autre était une femme de 30 ans qui devait subir une intervention chirurgicale. Aucun patient présentant une Hb H délétionnelle n’a eu besoin de splénectomie, et les taux de ferritine sérique n’ont pas augmenté de manière significative entre la naissance et 18 ans. La surcharge en fer ne s’est généralement pas manifestée chez les patients atteints d’Hb H délétionnelle avant la troisième décennie.

Maladie de l’hémoglobine H non délétionnelle

Contrairement à la bêta-thalassémie, les mutations non délétionnelles de l’alpha(+)-thalassémie sont relativement rares. Le gène de l’alpha-2 globine (HBA2 ; 141850) représente 2 à 3 fois plus d’ARNm d’alpha-globine et de production de chaînes d’alpha-globine que le gène alpha-1. Par conséquent, les mutations ponctuelles du gène de l’alpha-2-globine provoquent généralement une anémie plus grave que les mêmes mutations impliquant le gène de l’alpha-1-globine. Les patients atteints de la maladie de l’Hb H non délétionnelle sont généralement plus anémiques, plus symptomatiques, plus enclins à présenter une hépatosplénomégalie importante et plus susceptibles de nécessiter des transfusions (résumé de Chui et al., 2003).

La forme d’hémoglobine H non délétionnelle appelée Hb H Constant Spring résulte d’une délétion supprimant les deux gènes de l’alpha-globine sur un chromosome 16 et de la mutation alpha(+)-thalassémie hémoglobine Constant Spring (X142Q ; 141850.0001) sur l’autre chromosome 16. Cette hémoglobinopathie se retrouve principalement chez les personnes d’ascendance sud-est asiatique. Lal et al. (2011) ont étudié 23 patients atteints d’Hb H Constant Spring. Les patients atteints d’Hb H Constant Spring présentaient des déficits de croissance dès la petite enfance. L’anémie était plus grave chez les patients atteints d’Hb H Constant Spring à tous les âges, et une aggravation aiguë de l’anémie avec des infections nécessitant des transfusions sanguines urgentes a été observée chez les patients atteints d’Hb H Constant Spring, mais pas chez ceux atteints d’Hb H délétionnelle. La probabilité de recevoir au moins une transfusion à l’âge de 20 ans était de 3 % pour les patients présentant une Hb H délétionnelle et de 80 % pour ceux présentant une Hb H constante (p inférieur à 0,001). Parmi les patients atteints d’Hb H Constant Spring, des transfusions sont survenues chez 13 % des nourrissons et 50 % des enfants de moins de 6 ans ; la splénectomie a été associée à une amélioration significative des taux d’hémoglobine (P = 0,01) et à une réduction du nombre de transfusions. Les patients atteints d’Hb H Constant Spring étaient d’origine chinoise, laotienne et cambodgienne. Les patients atteints d’Hb H Constant Spring présentaient un risque très élevé d’anémie sévère conduisant à des transfusions sanguines urgentes. Les transfusions ont été précipitées par des infections dans 37 cas (82 %), la majorité des cas (60 %) ayant été diagnostiqués comme des maladies virales dues à une source ou un organisme inconnu. Cinq des 23 patients atteints d’Hb H Constant Spring ont subi une splénectomie entre l’âge de 3,9 et 13,0 ans en raison du besoin de transfusions sanguines fréquentes. Le taux d’hémoglobine de base moyen avant la splénectomie était de 6,8 (intervalle, 6,4 à 7,4), qui est passé à 9,7 (intervalle, 7,0 à 11,3) après la splénectomie (P = 0,01). La splénectomie a réduit ou éliminé les épisodes hémolytiques aigus nécessitant une transfusion urgente chez 4 des 5 patients. Le fer hépatique était plus élevé chez les patients atteints d’Hb H Constant Spring, et ces patients avaient un nombre accru de visites annuelles à la clinique et un nombre accru d’admissions annuelles à l’hôpital par un facteur de 3,9 par rapport aux patients atteints d’hémoglobine H délétionnelle. Lal et al. (2011) ont déclaré que l’Hb H Constant Spring devrait être reconnu comme un syndrome de thalassémie distinct avec un risque élevé d’anémie potentiellement mortelle pendant une maladie fébrile.

Hill et al. (1987) ont décrit une forme unique de maladie Hb H sans délétion en Papouasie-Nouvelle-Guinée : les 4 gènes alpha étaient intacts.

La maladie de Hb H est présente dans de nombreuses régions du monde, notamment dans les populations d’Asie du Sud-Est, du Moyen-Orient et de la Méditerranée. Elle est particulièrement prévalente en Asie du Sud-Est et dans le sud de la Chine, en raison des fréquences élevées de porteurs de la délétion –(SEA) et, dans une moindre mesure, de la délétion –(FIL) à cet endroit. Sur une population thaïlandaise de 62 millions d’habitants, il a été estimé que 7 000 nourrissons atteints de la maladie de l’Hb H naissaient chaque année et qu’il y avait 420 000 patients atteints de la maladie de l’Hb H dans ce pays (résumé de Chui et al., 2003).

Pressley et al. (1980) ont montré que la forme d’hémoglobine H extraordinairement fréquente dans la population de l’oasis orientale de l’Arabie saoudite résulte d’une aberration de l’haplotype de l’alpha-globine différente de celle de l’Hb H dans les autres populations.

Zeinali et al. (2011) ont fait remarquer que si les données non publiées d’une étude sur la maladie de Hb H en Iran étaient cohérentes avec les observations de Lal et al. (2011) concernant la maladie de Hb H délétionnelle, ces résultats montraient une plus grande diversité dans le génotype et la présentation clinique de la maladie de Hb H non délétionnelle. Zeinali et al. (2011) ont conclu que leurs données et celles d’autres personnes compatibles avec elles provenant de la Méditerranée et du Moyen-Orient seront utiles pour les cliniciens traitant des patients de ces régions dans d’autres pays. Vichinsky et Lal (2011) ont répondu qu’en général, les données de Zeinali et al. (2011) corroboraient leurs observations selon lesquelles la maladie Hb H délétionnelle est relativement bénigne et la maladie Hb H non délétionnelle est modérément grave. Cependant, de nombreuses autres variables génétiques affectent le phénotype, notamment l’implication du gène de l’alpha-2 globine. Les facteurs environnementaux déterminent en grande partie la gravité de la maladie. Dans leur étude, des maladies fébriles mineures ont déclenché une anémie sévère chez les patients ayant une hémoglobine Constant Spring, et la splénectomie a réduit ou éliminé ces événements hémolytiques.

Le nombre de naissances annuelles dans le monde de patients atteints de la maladie de Hb H est estimé à 9 568 et celui de patients atteints de l’anasarque de Hb Bart à 5 183 (Modell et Darlison, 2008 et Weatherall, 2010).

La maladie de l’hémoglobine H résulte de l’inactivation de 3 des 4 gènes de l’alpha-globine sur les deux chromosomes 16. Il existe plus de 20 délétions naturelles connues qui suppriment les deux gènes de l’alpha-globine sur le même chromosome 16 (en cis) ou le groupe de gènes zéta-alpha-globine complet, et elles sont connues sous le nom de mutations alpha-0-thalassémie. En outre, il existe de rares délétions qui réduisent au silence l’expression du gène de l’alpha-globine en supprimant les séquences régulatrices de l’HS en amont du groupe de gènes de la zéta-alpha-globine (résumé de Chui et al., 2003).

La délétion sud-est asiatique de l’alpha-0-thalassémie, appelée –(SEA), est d’environ 19,3 kb et supprime les deux gènes de l’alpha-globine en cis mais épargne le gène de la zéta-globine embryonnaire. Cette mutation est la cause la plus fréquente de la maladie Hb H et du syndrome d’hydrops fetalis dans cette partie du monde. En outre, les délétions –(FIL), –(MED) et -(alpha20,5) sont relativement fréquentes aux Philippines et dans la région méditerranéenne, respectivement (résumé de Chui et al., 2003).

Chui et al. (2003) ont examiné les génotypes de 319 patients atteints de la maladie de Hb H en Californie, à Hong Kong et en Ontario, signalés au cours des deux années précédentes. Parmi ces patients, 266 (83 %) avaient une maladie Hb H délétionnelle. Le génotype le plus courant était –(SEA)/-(alpha3.7), trouvé chez 175 patients (55 %), suivi de –(SEA)/-(alpha4.2) chez 37 patients (12 %) et de –(FIL)/-(alpha3.7) chez 36 patients (11 %). Cinquante-trois patients (17 %) présentaient une maladie Hb H non délétionnelle. Le génotype le plus répandu dans ce sous-groupe était –(SEA)/Constant Spring, trouvé chez 31 patients (10 %). Parmi les 638 chromosomes de ces 319 patients, –(SEA) a été trouvé dans 263 (41%), -(alpha3.7) dans 224 (35%), -(alpha4.2) dans 42 (7%), –(FIL) dans 38 (6%), et Constant Spring dans 32 chromosomes (5%). Les 14 autres mutations ont été trouvées dans 39 chromosomes (6 %). Dans la région méditerranéenne, la délétion la plus courante supprimant les deux gènes de l’alpha-globine en cis est la délétion –(MED). Among 78 Cypriot patients with Hb H disease, 79% had the –(MED) deletion and 17% had the -(alpha20.5) deletion.