OMIM Entry – # 613978 – MALATTIA DELL’EMOGLOBINA H; HBH

TESTO

Un segno di numero (#) è usato con questa voce perché la malattia dell’emoglobina H è causata dalla delezione genica contigua dell’emoglobina alfa-1 (HBA1; 141800) e alfa-2 (HBA2; 141850) su un cromosoma 16, e un difetto, delezionale o non delezionale, in HBA1 o HBA2 sull’altro.

La malattia di emoglobina H è un sottotipo di alfa-talassemia (vedi 604131) in cui i pazienti hanno eterozigosi composta per alfa(+)-talassemia, causata da delezione di un gene alfa-globina, e per alfa(0)-talassemia, causata da delezione in cis di 2 geni alfa-globina (sintesi da Lal et al, 2011). Quando 3 geni alfa-globina diventano inattivi a causa di delezioni con o senza concomitanti mutazioni non delezionali, l’individuo affetto ha solo 1 gene alfa-globina funzionale. Queste persone di solito hanno un’anemia moderata e una marcata microcitosi e ipocromia. Negli adulti affetti, c’è un eccesso di catene di beta-globina all’interno degli eritrociti che formeranno tetrameri beta-4, noti anche come emoglobina H (riassunto da Chui et al., 2003).

La malattia Hb H è solitamente causata dalla combinazione di alfa(0)-talassemia con alfa(+)-talassemia deleteria, una combinazione indicata come malattia Hb H “deleteria”. In una percentuale minore di pazienti, la malattia Hb H è causata da una alfa(0)-talassemia più una mutazione puntiforme alfa(+)-talassemia o una piccola inserzione/delezione. Tale situazione è etichettata come malattia Hb H “non delezionale”. I pazienti con malattia Hb H non delezionale sono di solito più anemici, più sintomatici, più inclini ad avere epatosplenomegalia significativa, e più probabilità di richiedere trasfusioni (sintesi da Lal et al., 2011).

Mentre la maggior parte dell’idrope fetale legata alla talassemia è causata dalla mancanza di tutti i geni dell’alfa-globina, ci sono segnalazioni di feti con malattia Hb H che hanno sviluppato la sindrome dell’idrope fetale; vedi 236750.

L’emoglobina H si osserva come una variante elettroforetica ‘veloce’. Rigas et al. (1955), Jones et al. (1959), Kattamis e Lehmann (1970), Koler et al. (1971) e Lie-Injo et al. (1971) hanno fornito osservazioni elettroforetiche e interpretazioni genetiche dell’emoglobina H.

Necheles et al. (1966) hanno fornito la prova che la malattia Hb H risulta dall’accoppiamento di un genitore con alfa-talassemia e un genitore con un gene H silenzioso, e che la doppia eterozigosi è necessaria per la malattia Hb H. I risultati di Na-Nakorn et al. (1969) hanno portato più o meno alla stessa conclusione. Tra la prole neonata di persone con Hb H, hanno trovato alcuni con 1 a 2% di Hb Bart e altri con 5 a 6%. Hanno suggerito che questi 2 tipi di bambini sono eterozigoti per 2 diversi geni alfa-thal, uno dei quali non è rilevabile nell’eterozigote adulto.

Malattia dell’emoglobina H deleziale

La malattia Hb H è generalmente considerata un disturbo lieve. Tuttavia, c’è una marcata variabilità fenotipica che va dall’asintomatica, alla necessità di trasfusioni periodiche, all’anemia grave con emolisi ed epatosplenomegalia, all’idrope fetale fatale in utero. Pazienti con genotipi di alfa-globina identici possono avere fenotipi diversi, suggerendo che ci sono altri fattori genetici e/o ambientali che possono influenzare l’espressione fenotipica della malattia Hb H (sintesi di Chui et al., 2003).

Lal et al. (2011) hanno studiato 60 pazienti con malattia delezionale Hb H identificati dallo screening neonatale. Anche se originariamente si pensava che fosse un fenotipo solo asiatico, tra questi pazienti il 15% aveva 1 o entrambi i genitori con origini afroamericane. La crescita era normale nei pazienti con Hb H delezionale durante la prima decade. Altezza-per-età percentili per i pazienti Hb H delezionale erano sotto la media, ma sopra -1 punteggio Z per i bambini fino all’età di 12 anni. La maggior parte dei bambini con Hb H delezionale non ha richiesto trasfusioni di sangue; solo 1 è stato richiesto in un bambino di età inferiore ai 20 anni, un bambino di 2 anni con grave polmonite che ha richiesto la ventilazione meccanica. Nei pazienti di età superiore ai 20 anni, 2 adulti hanno richiesto la trasfusione: uno era una donna di 26 anni con un livello di emoglobina di 7,6 g/dl che ha richiesto la trasfusione durante una malattia febbrile e l’altro era una donna di 30 anni che stava subendo un intervento chirurgico. Nessun paziente con Hb H delezionale ha richiesto la splenectomia e i livelli di ferritina nel siero non sono aumentati significativamente tra la nascita e i 18 anni. Il sovraccarico di ferro non si è generalmente manifestato nei pazienti con Hb H delezionale prima della terza decade.

Malattia dell’emoglobina H delezionale

In contrasto con la beta-talassemia, le mutazioni alfa(+)-talassemia non delezionali sono relativamente poco comuni. Il gene della globina alfa-2 (HBA2; 141850) rappresenta da 2 a 3 volte di più l’mRNA della alfa-globina e la produzione della catena alfa-globina rispetto al gene alfa-1. Pertanto, le mutazioni puntiformi del gene dell’alfa-2-globina causano generalmente un’anemia più grave rispetto alle stesse mutazioni che coinvolgono il gene dell’alfa-1-globina. I pazienti con malattia Hb H non delezionale di solito sono più anemici, più sintomatici, più inclini ad avere un’epatosplenomegalia significativa, e più propensi a richiedere trasfusioni (riassunto da Chui et al., 2003).

La forma di malattia dell’emoglobina H non delezionale denominata Hb H Constant Spring deriva da una delezione che rimuove entrambi i geni dell’alfa-globina su un cromosoma 16 e la mutazione alfa(+)-thalassemia hemoglobin Constant Spring (X142Q; 141850.0001) sull’altro cromosoma 16. Questa emoglobinopatia si trova prevalentemente in persone di origine sud-est asiatica. Lal et al. (2011) hanno studiato 23 pazienti con Hb H Constant Spring. I pazienti con Hb H Constant Spring hanno mostrato deficit di crescita a partire dall’infanzia. L’anemia era più grave nei pazienti con Hb H Constant Spring a tutte le età, e il peggioramento acuto dell’anemia con infezioni che richiedono trasfusioni di sangue urgenti è stato osservato nei pazienti con Hb H Constant Spring ma non in quelli con Hb H delezionale. La probabilità di ricevere almeno 1 trasfusione all’età di 20 anni era del 3% per i pazienti con Hb H delezionale e dell’80% per quelli con Hb H Constant Spring (p inferiore a 0.001). Tra i pazienti con Hb H Constant Spring, le trasfusioni si sono verificate nel 13% dei neonati e nel 50% dei bambini di età inferiore ai 6 anni; la splenectomia è stata associata a un miglioramento significativo dei livelli di emoglobina (P = 0,01) e a una riduzione del numero di trasfusioni. I pazienti con Hb H Constant Spring erano di etnia cinese, laotiana e cambogiana. I pazienti con Hb H Constant Spring avevano un rischio molto alto di anemia grave che portava a trasfusioni di sangue urgenti. Le trasfusioni sono state precipitate da infezioni in 37 eventi (82%) con la maggior parte degli eventi (60%) diagnosticati come malattia virale a causa di una fonte sconosciuta o organismo. Cinque dei 23 pazienti con Hb H Constant Spring sono stati sottoposti a splenectomia tra l’età di 3,9 e 13,0 anni a causa della necessità di frequenti trasfusioni di sangue. Il livello medio di emoglobina al basale prima della splenectomia era 6.8 (range, 6.4 a 7.4), che è aumentato a 9.7 (range, 7.0 a 11.3) dopo la splenectomia (P = 0.01). La splenectomia ha ridotto o eliminato gli episodi emolitici acuti che richiedevano una trasfusione urgente in 4 dei 5 pazienti. Il ferro epatico era più alto nei pazienti con Hb H Constant Spring, e questi pazienti avevano un maggior numero di visite cliniche annuali e un maggior numero di ricoveri ospedalieri annuali di un fattore 3,9 rispetto ai pazienti con emoglobina delezionale H. Lal et al. (2011) hanno dichiarato che Hb H Constant Spring dovrebbe essere riconosciuta come una sindrome talassemica distinta con un alto rischio di anemia pericolosa per la vita durante la malattia febbrile.

Hill et al. (1987) hanno descritto una forma unica non-delezione della malattia Hb H in Papua Nuova Guinea: tutti i 4 geni alfa erano intatti.

La malattia Hb H si trova in molte parti del mondo, comprese le popolazioni del sud-est asiatico, del Medio Oriente e del Mediterraneo. È particolarmente prevalente nel sud-est asiatico e nella Cina meridionale, a causa delle alte frequenze di portatori della delezione –(SEA) e in misura minore della delezione –(FIL). Su una popolazione tailandese di 62 milioni di persone, è stato stimato che ogni anno nascono 7.000 bambini con malattia Hb H e che ci sono 420.000 pazienti con malattia Hb H in quel paese (riassunto da Chui et al., 2003).

Pressley et al. (1980) hanno dimostrato che la forma di emoglobina H che è straordinariamente frequente nella popolazione delle oasi dell’Arabia Saudita orientale è il risultato di una diversa aberrazione dell’aplotipo alfa-globina rispetto alla Hb H in altre popolazioni.

Zeinali et al. (2011) hanno osservato che mentre i dati non pubblicati di uno studio sulla malattia Hb H in Iran erano coerenti con le osservazioni di Lal et al. (2011) riguardo alla malattia Hb H delezionale, quei risultati hanno mostrato una maggiore diversità nel genotipo e nella presentazione clinica della malattia Hb H non delezionale. Zeinali et al. (2011) hanno concluso che i loro dati e quelli di altri coerenti con essi dal Mediterraneo e dal Medio Oriente saranno utili per i clinici che trattano pazienti provenienti da quelle regioni in altri paesi. Vichinsky e Lal (2011) hanno risposto che in generale i dati di Zeinali et al. (2011) hanno fornito supporto alle loro osservazioni che la malattia delezionale Hb H è relativamente benigna e quella non delezionale Hb H è moderatamente grave. Tuttavia, molte altre variabili genetiche influenzano il fenotipo, compreso il coinvolgimento del gene alfa-2 globina. I fattori ambientali sono una determinazione importante della gravità. Nel loro studio, le malattie febbrili minori hanno innescato una grave anemia nei pazienti con emoglobina Constant Spring, e la splenectomia ha ridotto o eliminato questi eventi emolitici.

Il numero stimato di nascite annuali in tutto il mondo di pazienti con malattia Hb H è 9.568 e con idrope di Hb Bart è 5.183 (Modell e Darlison, 2008 e Weatherall, 2010).

La malattia dell’emoglobina H deriva dall’inattivazione di 3 dei 4 geni alfa-globina su entrambi i cromosomi 16. Ci sono più di 20 delezioni naturali conosciute che rimuovono entrambi i geni alfa-globina sullo stesso cromosoma 16 (in cis) o il cluster completo del gene zeta-alfa-globina, e sono conosciuti come le mutazioni alfa-0-talassemia. Inoltre, ci sono rare delezioni che mettono a tacere l’espressione del gene alfa-globina rimuovendo le sequenze HS-regolatorie a monte del cluster del gene zeta-alfa-globina (riassunto da Chui et al., 2003).

La delezione del sud-est asiatico di alfa-0-talassemia, denominata –(SEA), è circa 19.3 kb e rimuove entrambi i geni alfa-globina in cis ma risparmia il gene embrionale zeta-globina. Questa mutazione è la causa più comune della malattia Hb H e della sindrome di hydrops fetalis in quella parte del mondo. Inoltre, le delezioni –(FIL), –(MED), e -(alpha20.5) sono relativamente comuni nelle Filippine e nella regione mediterranea, rispettivamente (sintesi di Chui et al., 2003).

Chui et al. (2003) hanno rivisto i genotipi di 319 pazienti con malattia Hb H dalla California, Hong Kong e Ontario riportati durante i precedenti 2 anni. Di questi pazienti, 266 (83%) avevano la malattia delezionale Hb H. Il genotipo più comune era –(SEA)/-(alpha3.7), trovato in 175 pazienti (55%), seguito da –(SEA)/-(alpha4.2) in 37 pazienti (12%), e –(FIL)/-(alpha3.7) in 36 pazienti (11%). Cinquantatre pazienti (17%) avevano una malattia Hb H non deleteria. Il genotipo più prevalente tra questo sottogruppo era –(SEA)/Constant Spring, trovato in 31 pazienti (10%). Tra i 638 cromosomi di questi 319 pazienti, –(SEA) è stato trovato in 263 (41%), -(alpha3.7) in 224 (35%), -(alpha4.2) in 42 (7%), –(FIL) in 38 (6%), e Constant Spring in 32 cromosomi (5%). Le 14 mutazioni rimanenti sono state trovate in 39 cromosomi (6%). Nella regione mediterranea, la delezione più comune che rimuove entrambi i geni dell’alfa-globina in cis è la delezione –(MED). Among 78 Cypriot patients with Hb H disease, 79% had the –(MED) deletion and 17% had the -(alpha20.5) deletion.