概要
免疫療法、より具体的には、腫瘍に対する免疫反応を強化するために抑制性免疫チェックポイント分子をブロックするモノクローナル抗体の使用は、進行した固形腫瘍において臨床的に有望であることが示されています。 このカテゴリーの治療薬には、PD-1、PD-L1、CTLA-4、IDO経路遮断薬（以下、PD-1阻害剤と総称する）が含まれる。
PD-1阻害剤は、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎臓がんなど、複数の種類のがんに新しい治療の選択肢を提供する可能性のある、エキサイティングな新しいカテゴリーの免疫療法薬で、いずれも現在臨床試験が行われている。
私たちの免疫系のT細胞は、がん細胞を殺すことができます。 しかし、T細胞は自己免疫反応を避けるために厳しく制御されています（または制御下に置かれています）。 多くのがんは、T細胞ががん細胞を殺さないようにするために、この内蔵された制御を乗っ取って進化してきました。 T細胞は、その表面にPD-1（上のオレンジ色の部分）と呼ばれるタンパク質をもっています。 PD-1が他の細胞上のPD-L1（黄色）と結合すると、T細胞は不活性化されます。
抗PD-1抗体（濃い緑）や抗PD-L1抗体（薄い緑）は、腫瘍細胞がPD-1と結合するのを防ぎ、T細胞の活性を維持させることができます。
PD-1阻害剤の詳細
PD-1阻害剤は「免疫療法」の一種ですが、その作用を見るために、私たちの免疫システムの重要な部分であるT細胞について見てみましょう。 T細胞は、私たちの自然な防御システムの一部です。 T細胞は、感染した細胞や、がん細胞のような正常に機能していない細胞を殺すことができます。 T細胞は、2つのシグナルを同時に出すことで、不用意な発射を防ぐことができるのです。 このように厳密に制御することで、T細胞が正常な細胞を攻撃し、過剰に攻撃的な免疫反応を引き起こすことを防いでいるのです。
免疫系が正常に機能しているとき、抗原提示細胞（APC）と呼ばれる細胞は、通常、T細胞の2つの受容体を活性化する2つのキー（シグナル）を提供します。 APCの表面にある1つの鍵は、もともと感染した細胞や癌細胞に由来する小さなタンパク質で、抗原と呼ばれ、T細胞の表面にあるT細胞受容体に適合するものである。
繰り返しになりますが、T細胞を活性化するには、抗原がT細胞受容体に結合することと、B7がCD28に結合することが必要です。
一旦これらの2つの鍵がこの2つの錠の中にあれば、T細胞は活性化され、感染細胞やがん細胞を探して破壊することができます。
T細胞には複数の免疫チェックポイント受容体があり（CD28だけではない）、すべて一緒に、あるいは互いに作用し合っています。
T細胞自身は、免疫系に「ブレーキをかける」ために、鍵の1つがその役割を果たすのを阻止することができます。 T細胞上のCTLA-4と呼ばれる受容体は、APC上のB7と結合することができます。つまり、B7はCD28と結合することができず、T細胞は活性化されないのです。 例えば、イピリムマブ（商品名ヤーボイ）という薬は、CLTA-4に結合する抗体で、CTLA-4がB7と結合しないようにし、B7がCD28と結合できるようにし、T細胞が活性化を維持するために必要な2つのシグナルを回復させるものである。
PD-1と呼ばれるT細胞上の別の受容体は、T細胞が正常な細胞に過剰なダメージを与えないようにするための、もう1つのチェックポイントを提供します。 しかし、PD-1がAPC上のPD-L1（Lはリガンドの意味）と結合すると、T細胞は完全にオフになる、つまり不活性化されるのです。 通常、活性化したT細胞はがん細胞を見つけると、がん細胞の表面にある、活性化したときにAPCがT細胞に示したのと同じ抗原に結合して、がん細胞を殺すことができる。
たとえば、がん細胞のPD-L1がT細胞のPD-1に結合するときに起こるこの「スイッチを切る」信号を防ぐために、PD-1またはPD-L1のいずれかに結合してそれをブロックする臨床試験中の抗体がいくつか存在します。 その結果、T細胞はがん細胞を死滅させることができるのです。