Vue d’ensemble
L’immunothérapie, ou plus précisément l’utilisation d’anticorps monoclonaux qui bloquent les molécules inhibitrices des points de contrôle immunitaires afin de renforcer la réponse immunitaire aux tumeurs, s’est avérée prometteuse sur le plan clinique dans les tumeurs solides avancées. Les thérapies de cette catégorie comprennent les bloqueurs des voies PD-1, PD-L1, CTLA-4, IDO (ci-après dénommés collectivement inhibiteurs de PD-1). Il existe de nombreuses autres protéines de point de contrôle que nous n’aborderons pas en détail, mais que nous inclurons en tant qu' »autres inhibiteurs de point de contrôle » dans le tableau ci-dessous.
Les inhibiteurs de PD-1 constituent une nouvelle catégorie passionnante de médicaments d’immunothérapie qui pourraient offrir de nouvelles options de traitement pour de multiples types de cancers, tels que le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer du rein, qui sont tous actuellement étudiés dans le cadre d’essais cliniques. Mais ce n’est probablement qu’un début, car de nombreux autres cancers seront probablement de bons candidats pour les inhibiteurs PD-1, qui exploitent la puissance du système immunitaire pour organiser une attaque anticancéreuse.
Les cellules T de notre système immunitaire peuvent tuer les cellules cancéreuses. Cependant, les cellules T sont étroitement régulées (ou tenues sous contrôle) pour éviter les réactions auto-immunes. De nombreux cancers ont évolué pour détourner ces contrôles intégrés et empêcher les cellules T de tuer les cellules cancéreuses. Les lymphocytes T possèdent à leur surface une protéine appelée PD-1 (en orange ci-dessus). Lorsque PD-1 se lie à PD-L1 (en jaune) sur une autre cellule, le lymphocyte T est désactivé. La plupart des cellules cancéreuses ont PD-L1 à leur surface et échappent à la mort en désactivant ainsi le lymphocyte T.
Des anticorps anti-PD-1 (vert foncé) ou anti-PD-L1 (vert clair) peuvent empêcher la cellule tumorale de se lier à PD-1 et permettre ainsi aux lymphocytes T de rester actifs. Ce sont les « inhibiteurs de PD-1 » qui sont actuellement testés dans des essais cliniques.
Les détails du PD-1
Les inhibiteurs de PD-1 sont une sorte d' »immunothérapie » et pour voir comment ils fonctionnent, examinons un élément clé de notre système immunitaire : la cellule T. Les cellules T font partie de notre système de défense naturel. Ils peuvent tuer les cellules infectées et les cellules qui ne fonctionnent pas correctement, comme les cellules cancéreuses. Les lymphocytes T ont besoin de deux signaux distincts pour être mis en marche ou activés – comme si deux clés devaient être tournées simultanément pour éviter le lancement accidentel d’une arme. Cette régulation étroite permet d’éviter que les lymphocytes T n’attaquent les cellules normales et ne provoquent des réactions immunitaires trop agressives. Les cellules cancéreuses exploitent ce mécanisme de sécurité en bloquant l’une des deux clés et en maintenant ainsi la cellule T inactivée.
Lorsque le système immunitaire fonctionne correctement, des cellules appelées cellules présentatrices d’antigènes ou CPA fournissent normalement les deux clés (signaux) qui activent deux récepteurs sur les cellules T. L’une des clés à la surface de la CPA est une petite protéine provenant d’une cellule infectée ou cancéreuse, appelée antigène, qui s’insère dans le récepteur des lymphocytes T à la surface de ces derniers. L’autre clé est une molécule appelée B7 sur l’APC qui se lie à un autre récepteur (verrou) sur le lymphocyte T appelé CD28.
Encore, l’activation du lymphocyte T nécessite que l’antigène se lie au récepteur du lymphocyte T ET que B7 se lie à CD28. Une fois que ces deux clés sont dans ces deux serrures, le lymphocyte T est activé et peut rechercher et détruire les cellules infectées ou les cellules cancéreuses.
L’immunologie du cancer en action
Il existe de multiples récepteurs de contrôle immunitaire sur le lymphocyte T (pas seulement CD28), qui travaillent tous ensemble, ou les uns contre les autres. Pour n’en citer que deux, les récepteurs CTLA-4 et PD-1 ont également des rôles dans l’immunologie du cancer.
Le lymphocyte T lui-même peut empêcher l’une des clés de faire son travail afin de « maintenir les freins » du système immunitaire. Un récepteur appelé CTLA-4 sur la cellule T peut se lier à B7 sur l’APC, ce qui signifie que B7 ne peut pas se lier à CD28 et que la cellule T n’est pas activée. Par exemple, un médicament appelé ipilimumab (nom de marque Yervoy), est un anticorps qui se lie à CTLA-4, empêche CTLA-4 de se lier à B7, permet à B7 de se lier à CD28 et rétablit les deux signaux dont le lymphocyte T a besoin pour rester activé. Le médicament peut agir comme une clé extérieure pour verrouiller la voie CTLA-4, permettant au CD28 d’être le seul verrou de la clé B7.
Un autre récepteur sur le lymphocyte T, appelé PD-1, fournit un point de contrôle supplémentaire pour s’assurer que les lymphocytes T ne causent pas trop de dommages aux cellules normales. Cependant, le lymphocyte T peut être totalement désactivé lorsque PD-1 est lié à son homologue sur l’APC, PD-L1 (L pour ligand). Normalement, lorsqu’un lymphocyte T activé trouve une cellule cancéreuse, il peut la tuer en se liant au même antigène à la surface de la cellule cancéreuse que celui que l’APC a montré au lymphocyte T lors de son activation. Cependant, la plupart des cellules cancéreuses ont PD-L1 à leur surface et s’échappent en désactivant le lymphocyte T de cette façon.
Par exemple, il existe plusieurs anticorps en cours d’essais cliniques qui se lient à et donc bloquent soit PD-1 soit PD-L1 pour empêcher ce signal de « désactivation » qui se produit lorsque PD-L1 sur la cellule cancéreuse se lie à PD-1 sur la cellule T. En conséquence, les cellules T sont en mesure de tuer les cellules cancéreuses.