Imunoterapia para o cancro: PD-1 e Mais Além

Overview

Imunoterapia, ou mais especificamente, o uso de anticorpos monoclonais que bloqueiam moléculas inibitórias do ponto de verificação imunológica para melhorar a resposta imunológica a tumores, tem demonstrado promessa clínica em tumores sólidos avançados. As terapias nesta categoria incluem PD-1, PD-L1, CTLA-4, bloqueadores de vias IDO (doravante descritos colectivamente como inibidores de PD-1). Existem muitas outras proteínas de ponto de controle que não iremos discutir em detalhes, mas que incluiremos como “outros inibidores de ponto de controle” na tabela abaixo.

Os inibidores de PD-1 são uma nova categoria excitante de medicamentos imunoterápicos que podem fornecer novas opções de tratamento para múltiplos tipos de cânceres, como melanoma, câncer de pulmão e câncer de rim, todos os quais estão sendo estudados atualmente em estudos clínicos. Mas isto é provavelmente apenas o começo, pois muitos outros cancros serão provavelmente bons candidatos a inibidores de PD-1, que aproveitam o poder do sistema imunológico para montar um ataque anti-câncer.

As células T do nosso sistema imunológico podem matar células cancerígenas. No entanto, as células T são fortemente reguladas (ou mantidas sob controlo) para evitar reacções auto-imunes. Muitos cancros evoluíram para seqüestrar estes controles construídos para evitar que as células T matem células cancerígenas. As células T têm uma proteína na sua superfície chamada PD-1 (em laranja acima). Quando o PD-1 se liga ao PD-L1 (amarelo) noutra célula, a célula T torna-se desactivada. A maioria das células cancerígenas tem PD-L1 na sua superfície e escapam da morte desligando a célula T desta forma.

Anti-PD-1 (verde escuro) ou anticorpos anti-PD-L1 (verde claro) podem prevenir a célula cancerígena de ligar a PD-1 e assim permitir que as células T permaneçam ativas. Estes são os “inibidores de PD-1” que estão actualmente a ser testados em ensaios clínicos.

PD-1 Details

PD-1 inhibitors are a kind of “immunotherapy” and to see how they work, let’s look at a key part of our immune system: the T cell. As células T são parte do nosso sistema de defesa natural. Elas podem matar células infectadas e células que não estão funcionando corretamente, como as células cancerígenas. As células T requerem dois sinais separados para serem ligadas ou ativadas — como requerer que duas chaves sejam ligadas simultaneamente para evitar o lançamento acidental de uma arma. Esta regulação apertada ajuda a evitar que as células T ataquem as células normais e causem reacções imunitárias excessivamente agressivas. Células cancerígenas exploram este mecanismo de segurança bloqueando uma das duas chaves e assim mantendo a célula T inativada.

Quando o sistema imunológico está funcionando corretamente, células chamadas células apresentadoras de antígenos ou APCs normalmente fornecem as duas chaves (sinais) que ativam dois receptores nas células T. Uma chave na superfície do APC é uma pequena proteína originária de uma célula infectada ou cancerígena, referida como antígeno, que cabe no receptor da célula T na superfície da célula T. A outra chave é uma molécula chamada B7 no APC que se liga a outro receptor (trava) na célula T chamada CD28.

Again, ativar a célula T requer que o antígeno se ligue ao receptor da célula T E que B7 se ligue à CD28. Uma vez que estas duas chaves estejam nestas duas fechaduras, a célula T é activada e pode procurar e destruir células infectadas ou células cancerígenas.

Cancer Immunology in Action

Existem múltiplos receptores de immune-checkpoint na célula T (não apenas CD28), todos trabalhando juntos, ou uns contra os outros. Para citar apenas dois, os receptores CTLA-4 e PD-1 também têm papéis na imunologia do câncer.

A própria célula T pode impedir que uma das chaves faça o seu trabalho para “manter os freios ligados” ao sistema imunológico. Um receptor chamado CTLA-4 na célula T pode ligar o B7 no APC, o que significa que o B7 não pode ligar o CD28 e a célula T não é activada. Por exemplo, um medicamento chamado ipilimumab (marca Yervoy), é um anticorpo que se liga ao CLTA-4, impede que o CTLA-4 ligue o B7, permite que o B7 ligue o CD28 e restaura os dois sinais que a célula T precisa para permanecer ativada. O medicamento pode agir como uma chave externa para bloquear o caminho CTLA-4, permitindo que o CD28 seja a única fechadura para a chave B7.

Um outro receptor na célula T, chamado PD-1, fornece mais um ponto de verificação para ajudar a garantir que as células T não causem demasiados danos às células normais. No entanto, a célula T pode ser totalmente desligada, ou desactivada, quando o PD-1 está ligado pela sua contraparte no APC, PD-L1 (L é para ligand). Normalmente, quando uma célula T ativada encontra uma célula cancerosa, ela pode matá-la quando se liga ao mesmo antígeno na superfície da célula cancerosa que o APC mostrou a célula T quando ela foi ativada. Contudo, a maioria das células cancerígenas têm PD-L1 na sua superfície e escapam desligando a célula T desta forma.

Por exemplo, existem vários anticorpos em ensaios clínicos que se ligam ao PD-1 ou ao PD-L1 e, portanto, bloqueiam o PD-1 para evitar este sinal de “desligar” que acontece quando o PD-L1 na célula cancerígena se liga ao PD-1 na célula T. Como resultado, as células T são capazes de matar as células cancerígenas.

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