Overview
Immunoterapia, lub bardziej szczegółowo, zastosowanie przeciwciał monoklonalnych, które blokują hamujące cząsteczki punktów kontrolnych układu odpornościowego w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej na nowotwory, wykazała obiecujące wyniki kliniczne w zaawansowanych guzach litych. Terapie w tej kategorii obejmują inhibitory PD-1, PD-L1, CTLA-4, blokery szlaku IDO (dalej określane zbiorczo jako inhibitory PD-1). Istnieje wiele innych białek punktów kontrolnych, których nie będziemy szczegółowo omawiać, ale uwzględnimy je jako „inne inhibitory punktów kontrolnych” w poniższej tabeli.
Inhibitory PD-1 to ekscytująca nowa kategoria leków immunoterapeutycznych, która może zapewnić nowe możliwości leczenia wielu rodzajów nowotworów, takich jak czerniak, niedrobnokomórkowy rak płuca i rak nerki, z których wszystkie są obecnie badane w próbach klinicznych. To jednak prawdopodobnie dopiero początek, ponieważ wiele innych nowotworów będzie prawdopodobnie dobrymi kandydatami do zastosowania inhibitorów PD-1, które wykorzystują siłę układu odpornościowego do przeprowadzenia ataku przeciwnowotworowego.
Komórki T naszego układu odpornościowego mogą zabijać komórki nowotworowe. Jednakże, komórki T są ściśle regulowane (lub trzymane pod kontrolą), aby uniknąć reakcji autoimmunologicznych. Wiele nowotworów ewoluowało, aby porwać te wbudowane kontrole, aby powstrzymać komórki T od zabijania komórek nowotworowych. Komórki T mają na swojej powierzchni białko o nazwie PD-1 (powyżej zaznaczone na pomarańczowo). Kiedy PD-1 wiąże się z PD-L1 (kolor żółty) na innej komórce, komórka T zostaje dezaktywowana. Większość komórek nowotworowych ma PD-L1 na swojej powierzchni i ucieka przed zabiciem poprzez wyłączenie komórek T w ten sposób.
Przeciwciała anty-PD-1 (ciemnozielone) lub przeciwciała anty-PD-L1 (jasnozielone) mogą zapobiec wiązaniu PD-1 przez komórkę nowotworową i w ten sposób umożliwić komórkom T pozostanie aktywnymi. Są to „inhibitory PD-1”, które są obecnie testowane w badaniach klinicznych.
Szczegóły PD-1
Inhibitory PD-1 są rodzajem „immunoterapii” i aby zobaczyć, jak działają, przyjrzyjmy się kluczowej części naszego układu odpornościowego: komórkom T. Komórki T są częścią naszego naturalnego systemu obronnego. Mogą zabijać zainfekowane komórki i komórki, które nie działają prawidłowo, jak na przykład komórki nowotworowe. Komórki T wymagają dwóch oddzielnych sygnałów, aby mogły zostać włączone lub aktywowane – tak jak w przypadku dwóch kluczy, które muszą być przekręcone jednocześnie, aby zapobiec przypadkowemu uruchomieniu broni. Ta ścisła regulacja pomaga zapobiec atakowaniu przez limfocyty T prawidłowych komórek i wywoływaniu zbyt agresywnych reakcji immunologicznych. Komórki nowotworowe wykorzystują ten mechanizm bezpieczeństwa, blokując jeden z dwóch kluczy i w ten sposób utrzymując komórki T w stanie nieaktywnym.
Gdy układ odpornościowy działa prawidłowo, komórki zwane komórkami prezentującymi antygen lub APC zwykle dostarczają dwóch kluczy (sygnałów), które aktywują dwa receptory na komórkach T. Jednym z kluczy na powierzchni APC jest małe białko pochodzące z zainfekowanej lub nowotworowej komórki, zwane antygenem, które pasuje do receptora komórki T na jej powierzchni. Drugim kluczem jest cząsteczka zwana B7 na APC, która wiąże się z innym receptorem (zamkiem) na komórce T zwanym CD28.
Znowu, aktywacja komórki T wymaga, aby antygen związał się z receptorem komórki T ORAZ aby B7 związał się z CD28. Kiedy te dwa klucze znajdują się w tych dwóch zamkach, komórka T jest aktywowana i może poszukiwać i niszczyć zainfekowane komórki lub komórki nowotworowe.
Immunologia nowotworów w działaniu
Na komórce T znajduje się wiele receptorów punktów kontrolnych układu odpornościowego (nie tylko CD28), wszystkie działają razem lub przeciwko sobie. Aby wymienić tylko dwa, receptory CTLA-4 i PD-1 również odgrywają rolę w immunologii nowotworów.
Sama komórka T może uniemożliwić jednemu z kluczy wykonywanie swojej pracy, aby „zatrzymać hamulce” układu odpornościowego. Receptor zwany CTLA-4 na komórce T może związać B7 na APC, co oznacza, że B7 nie może związać CD28 i komórka T nie jest aktywowana. Na przykład, lek o nazwie ipilimumab (nazwa handlowa Yervoy), jest przeciwciałem, które wiąże się z CLTA-4, powstrzymuje CTLA-4 od wiązania B7, pozwala B7 wiązać CD28 i przywraca dwa sygnały, których komórka T potrzebuje, aby pozostać aktywną. Lek może działać jako zewnętrzny klucz do blokowania ścieżki CTLA-4, pozwalając CD28 być jedynym zamkiem dla klucza B7.
Inny receptor na komórce T, zwany PD-1, zapewnia jeszcze jeden punkt kontrolny, aby pomóc upewnić się, że komórki T nie powodują zbyt wiele szkód w normalnych komórkach. Jednakże, komórka T może zostać całkowicie wyłączona lub dezaktywowana, kiedy PD-1 jest związany przez swój odpowiednik na APC, PD-L1 (L oznacza ligand). Normalnie, gdy aktywowana komórka T znajdzie komórkę nowotworową, może ją zabić po związaniu się z tym samym antygenem na powierzchni komórki nowotworowej, który APC pokazał komórce T, gdy ta była aktywowana. Jednak większość komórek nowotworowych ma PD-L1 na swojej powierzchni i ucieka przez wyłączenie komórki T w ten sposób.
Na przykład, istnieje kilka przeciwciał w badaniach klinicznych, które wiążą się, a zatem blokują PD-1 lub PD-L1, aby zapobiec temu sygnałowi „wyłączenia”, który dzieje się, gdy PD-L1 na komórce nowotworowej wiąże się z PD-1 na komórce T. W rezultacie, komórki T są w stanie zabić komórki nowotworowe.