Overzicht
Immunotherapie, of meer specifiek, het gebruik van monoklonale antilichamen die remmende immuuncheckpointmoleculen blokkeren om de immuunrespons tegen tumoren te versterken, heeft klinische belofte getoond bij gevorderde vaste tumoren. Therapieën in deze categorie omvatten PD-1, PD-L1, CTLA-4 en IDO-trajectblokkers (hierna gezamenlijk omschreven als PD-1-remmers). Er zijn veel andere checkpoint-eiwitten die we niet in detail zullen bespreken, maar die we in de onderstaande tabel zullen opnemen als “andere checkpoint-remmers”.
PD-1-remmers zijn een opwindende nieuwe categorie immunotherapiemedicijnen die nieuwe behandelingsmogelijkheden kunnen bieden voor meerdere soorten kanker, zoals melanoom, niet-kleincellige longkanker en nierkanker, die momenteel allemaal worden onderzocht in klinische trials. Dit is waarschijnlijk nog maar het begin, want veel andere vormen van kanker zullen waarschijnlijk goede kandidaten zijn voor PD-1-remmers, die de kracht van het immuunsysteem aanwenden om kanker aan te vallen.
De T-cellen van ons immuunsysteem kunnen kankercellen doden. T-cellen worden echter streng gereguleerd (of onder controle gehouden) om auto-immuunreacties te voorkomen. Veel vormen van kanker hebben zich ontwikkeld om deze ingebouwde controle te kapen en zo te voorkomen dat T-cellen kankercellen doden. T-cellen hebben een eiwit op hun oppervlak dat PD-1 heet (in oranje hierboven). Wanneer PD-1 zich bindt aan PD-L1 (geel) op een andere cel, wordt de T-cel gedeactiveerd. De meeste kankercellen hebben PD-L1 op hun oppervlak en ontsnappen aan de dood door de T-cel op deze manier uit te schakelen.
Anti-PD-1 antilichamen (donkergroen) of anti-PD-L1 antilichamen (lichtgroen) kunnen voorkomen dat de tumorcel PD-1 bindt, zodat de T-cellen actief kunnen blijven. Dit zijn de “PD-1-remmers” die momenteel in klinische trials worden getest.
PD-1 Details
PD-1-remmers zijn een soort “immunotherapie” en om te zien hoe ze werken, laten we eens kijken naar een belangrijk onderdeel van ons immuunsysteem: de T-cel. T-cellen maken deel uit van ons natuurlijke afweersysteem. Ze kunnen geïnfecteerde cellen doden en cellen die niet goed werken, zoals kankercellen. T-cellen hebben twee afzonderlijke signalen nodig om te worden ingeschakeld of geactiveerd – zoals twee sleutels tegelijkertijd moeten worden omgedraaid om te voorkomen dat een wapen per ongeluk wordt gelanceerd. Deze strikte regulering helpt voorkomen dat T-cellen normale cellen aanvallen en al te agressieve immuunreacties veroorzaken. Kankercellen maken gebruik van dit veiligheidsmechanisme door een van de twee sleutels te blokkeren en zo de T-cel inactief te houden.
Als het immuunsysteem goed werkt, leveren cellen die antigeen-presenterende cellen of APC’s worden genoemd, normaal gesproken de twee sleutels (signalen) die twee receptoren op de T-cellen activeren. De ene sleutel op het oppervlak van de APC is een klein eiwit dat oorspronkelijk afkomstig is van een geïnfecteerde of kankercel, een antigeen genoemd, dat in de T-celreceptor op het oppervlak van de T-cel past. De andere sleutel is een molecuul, B7 genaamd, op het APC dat zich bindt aan een andere receptor (slot) op de T-cel, CD28 genaamd.
Ook hier is voor activering van de T-cel vereist dat het antigeen bindt aan de T-celreceptor EN dat B7 bindt aan CD28. Zodra deze twee sleutels in deze twee sloten zitten, is de T-cel geactiveerd en kan hij geïnfecteerde cellen of kankercellen opzoeken en vernietigen.
Cancer Immunology in Action
Er zijn meerdere immuun-checkpoint receptoren op de T-cel (niet alleen CD28), die allemaal samenwerken, of elkaar tegenwerken. Om er slechts twee te noemen: CTLA-4 en PD-1 receptoren spelen ook een rol in de immunologie tegen kanker.
De T-cel zelf kan voorkomen dat een van de controlepunten zijn werk doet, om het immuunsysteem “op de rem te zetten”. Een receptor genaamd CTLA-4 op de T-cel kan B7 op de APC binden, waardoor B7 niet aan CD28 kan binden en de T-cel niet wordt geactiveerd. Het geneesmiddel ipilimumab (merknaam Yervoy) bijvoorbeeld is een antilichaam dat zich aan CLTA-4 bindt, CTLA-4 verhindert om B7 te binden, B7 in staat stelt om CD28 te binden en de twee signalen herstelt die de T-cel nodig heeft om geactiveerd te blijven. Het geneesmiddel kan fungeren als een externe sleutel om de CTLA-4-route te vergrendelen, waardoor CD28 het enige slot kan zijn voor de B7-sleutel.
Een andere receptor op de T-cel, PD-1 genaamd, zorgt voor nog een controlepunt om ervoor te zorgen dat T-cellen niet te veel schade toebrengen aan normale cellen. De T-cel kan echter volledig worden uitgeschakeld, of gedeactiveerd, wanneer PD-1 wordt gebonden door zijn tegenhanger op de APC, PD-L1 (L staat voor ligand). Wanneer een geactiveerde T-cel een kankercel vindt, kan hij deze normaal gesproken doden zodra hij zich bindt aan hetzelfde antigeen op het oppervlak van de kankercel dat het APC aan de T-cel heeft getoond toen deze werd geactiveerd. De meeste kankercellen hebben echter PD-L1 op hun oppervlak en ontsnappen door de T-cel op deze manier uit te schakelen.
Er zijn bijvoorbeeld verschillende antilichamen in klinische proeven die binden aan en daardoor PD-1 of PD-L1 blokkeren om dit “uitschakel”-signaal te voorkomen, dat gebeurt wanneer PD-L1 op de kankercel bindt aan PD-1 op de T-cel. Als gevolg daarvan zijn T-cellen in staat de kankercellen te doden.