Přehled
Imunoterapie, přesněji řečeno použití monoklonálních protilátek, které blokují inhibiční kontrolní molekuly imunitního systému a posilují tak imunitní odpověď na nádory, se ukázala jako slibná u pokročilých solidních nádorů. Terapie v této kategorii zahrnují blokátory drah PD-1, PD-L1, CTLA-4, IDO (dále souhrnně označované jako inhibitory PD-1). Existuje mnoho dalších proteinů kontrolních bodů, které nebudeme podrobně rozebírat, ale v následující tabulce je uvedeme jako „jiné inhibitory kontrolních bodů“.
Inhibitory PD-1 jsou vzrušující novou kategorií imunoterapeutik, která může poskytnout nové možnosti léčby více typů rakoviny, například melanomu, nemalobuněčného karcinomu plic a rakoviny ledvin, které jsou v současné době zkoumány v klinických studiích. To je však pravděpodobně jen začátek, protože mnoho dalších druhů rakoviny bude pravděpodobně vhodnými kandidáty pro inhibitory PD-1, které využívají sílu imunitního systému k protinádorovému útoku.
T-buňky našeho imunitního systému mohou zabíjet rakovinné buňky. T-buňky jsou však přísně regulovány (neboli drženy pod kontrolou), aby nedocházelo k autoimunitním reakcím. Mnoho nádorových onemocnění se vyvinulo tak, že tyto zabudované kontrolní mechanismy převzalo, aby T-buňky nezabíjely rakovinné buňky. T-lymfocyty mají na svém povrchu protein zvaný PD-1 (oranžově nahoře). Když se PD-1 naváže na PD-L1 (žlutě) na jiné buňce, T-buňka se deaktivuje. Většina nádorových buněk má na svém povrchu PD-L1 a uniká zabití tím, že T buňku tímto způsobem vypne.
Protilátky anti-PD-1 (tmavě zelené) nebo protilátky anti-PD-L1 (světle zelené) mohou zabránit nádorové buňce ve vazbě PD-1 a umožnit tak T buňkám zůstat aktivní. Jedná se o „inhibitory PD-1“, které se v současné době testují v klinických studiích.
PD-1 Podrobnosti
Inhibitory PD-1 jsou druhem „imunoterapie“, a abychom zjistili, jak fungují, podívejme se na klíčovou součást našeho imunitního systému: T-buňku. T-buňky jsou součástí našeho přirozeného obranného systému. Dokážou zabíjet infikované buňky a buňky, které nefungují správně, například rakovinné buňky. T-buňky vyžadují k zapnutí nebo aktivaci dva samostatné signály – podobně jako je třeba otočit dvěma klíči současně, aby nedošlo k náhodnému odpálení zbraně. Tato přísná regulace pomáhá zabránit tomu, aby T-buňky napadaly normální buňky a vyvolávaly příliš agresivní imunitní reakce. Rakovinné buňky tento bezpečnostní mechanismus využívají tím, že blokují jeden ze dvou klíčů a udržují tak T-buňky v neaktivním stavu.
Když imunitní systém funguje správně, buňky nazývané antigen prezentující buňky neboli APC normálně poskytují dva klíče (signály), které aktivují dva receptory na T-buňkách. Jedním klíčem na povrchu APC je malý protein původně pocházející z infikované nebo rakovinné buňky, označovaný jako antigen, který zapadá do receptoru T-buňky na jejím povrchu. Druhým klíčem je molekula zvaná B7 na APC, která se váže na další receptor (zámek) na buňce T zvaný CD28.
Aktivace buňky T opět vyžaduje, aby se antigen navázal na receptor buňky T A aby se B7 navázal na CD28. Jakmile jsou tyto dva klíče v těchto dvou zámcích, je T-buňka aktivována a může vyhledávat a ničit infikované nebo nádorové buňky.
Nádorová imunologie v akci
Na T-buňce existuje více receptorů imunitních kontrolních bodů (nejen CD28), které spolupracují nebo působí proti sobě. Jmenujme jen dva z nich: v nádorové imunologii hrají roli také receptory CTLA-4 a PD-1.
Sama T-buňka může zabránit jednomu z klíčů v jeho činnosti, aby „brzdil“ imunitní systém. Receptor zvaný CTLA-4 na T-buňce může vázat B7 na APC, což znamená, že B7 nemůže vázat CD28 a T-buňka se neaktivuje. Například lék zvaný ipilimumab (obchodní název Yervoy) je protilátka, která se váže na CLTA-4, brání CTLA-4 vázat B7, umožňuje B7 vázat CD28 a obnovuje dva signály, které T buňka potřebuje, aby zůstala aktivovaná. Tento lék může fungovat jako vnější klíč k uzamčení dráhy CTLA-4, což umožní, aby CD28 byl jediným zámkem pro klíč B7.
Další receptor na T-buňce, nazývaný PD-1, poskytuje ještě jeden kontrolní bod, který pomáhá zajistit, aby T-buňky příliš nepoškozovaly normální buňky. T-buňka však může být zcela vypnuta neboli deaktivována, když se na PD-1 naváže jeho protějšek na APC, PD-L1 (L znamená ligand). Za normálních okolností, když aktivovaná T-buňka najde nádorovou buňku, může ji zabít, jakmile se naváže na stejný antigen na povrchu nádorové buňky, který APC ukázal T-buňce, když byla aktivována. Většina rakovinných buněk však má na svém povrchu PD-L1 a uniká tak, že T buňku tímto způsobem vypne.
V klinických studiích je například několik protilátek, které se vážou na PD-1 nebo PD-L1, a tedy je blokují, aby zabránily tomuto „vypínacímu“ signálu, ke kterému dochází, když se PD-L1 na rakovinné buňce naváže na PD-1 na T buňce. V důsledku toho jsou T-lymfocyty schopny rakovinné buňky zabíjet.