Panoramica
L’immunoterapia, o più specificamente, l’uso di anticorpi monoclonali che bloccano le molecole checkpoint immunitarie inibitorie per migliorare la risposta immunitaria ai tumori, ha mostrato una promessa clinica nei tumori solidi avanzati. Le terapie in questa categoria includono PD-1, PD-L1, CTLA-4, bloccanti del percorso IDO (di seguito descritti collettivamente come inibitori PD-1). Ci sono molte altre proteine checkpoint che non discuteremo in dettaglio, ma che includeremo come “altri inibitori di checkpoint” nella tabella sottostante.
Gli inibitori PD-1 sono una nuova ed eccitante categoria di farmaci immunoterapici che possono fornire nuove opzioni di trattamento per diversi tipi di cancro, come il melanoma, il cancro al polmone non a piccole cellule e il cancro al rene, che sono tutti attualmente oggetto di studi clinici. Questo è probabilmente solo l’inizio però, in quanto molti altri tumori saranno probabilmente buoni candidati per gli inibitori PD-1, che sfruttano la potenza del sistema immunitario per montare un attacco anti-cancro.
Le cellule T del nostro sistema immunitario possono uccidere le cellule tumorali. Tuttavia, le cellule T sono strettamente regolate (o tenute sotto controllo) per evitare reazioni autoimmuni. Molti tumori si sono evoluti per dirottare questi controlli incorporati per impedire alle cellule T di uccidere le cellule tumorali. Le cellule T hanno una proteina sulla loro superficie chiamata PD-1 (in arancione sopra). Quando PD-1 si lega a PD-L1 (giallo) su un’altra cellula, la cellula T si disattiva. La maggior parte delle cellule tumorali hanno PD-L1 sulla loro superficie e sfuggono all’uccisione spegnendo la cellula T in questo modo.
Anticorpi anti-PD-1 (verde scuro) o anticorpi anti-PD-L1 (verde chiaro) possono impedire alla cellula tumorale di legare PD-1 e quindi permettere alle cellule T di rimanere attive. Questi sono gli “inibitori PD-1” che sono attualmente in fase di test clinici.
Dettagli PD-1
Gli inibitori PD-1 sono un tipo di “immunoterapia” e per vedere come funzionano, guardiamo una parte chiave del nostro sistema immunitario: la cellula T. Le cellule T fanno parte del nostro sistema di difesa naturale. Possono uccidere le cellule infette e le cellule che non funzionano correttamente, come le cellule tumorali. Le cellule T richiedono due segnali separati per essere accese o attivate – come se richiedessero due chiavi da girare simultaneamente per evitare il lancio accidentale di un’arma. Questa stretta regolazione aiuta a prevenire che le cellule T attacchino le cellule normali e causino reazioni immunitarie troppo aggressive. Le cellule tumorali sfruttano questo meccanismo di sicurezza bloccando uno dei due tasti e mantenendo così la cellula T inattiva.
Quando il sistema immunitario funziona correttamente, le cellule chiamate cellule presentanti l’antigene o APC forniscono normalmente i due tasti (segnali) che attivano due recettori sulle cellule T. Una chiave sulla superficie della APC è una piccola proteina proveniente da una cellula infetta o cancerosa, chiamata antigene, che si inserisce nel recettore delle cellule T sulla superficie della cellula T. L’altra chiave è una molecola chiamata B7 sulla APC che si lega a un altro recettore (serratura) sulla cellula T chiamato CD28.
Ancora una volta, l’attivazione della cellula T richiede che l’antigene leghi il recettore della cellula T E che B7 si leghi a CD28. Una volta che queste due chiavi sono in queste due serrature, la cellula T è attivata e può cercare e distruggere le cellule infette o le cellule tumorali.
Immunologia del cancro in azione
Ci sono più recettori immuno-checkpoint sulla cellula T (non solo CD28), che lavorano tutti insieme, o uno contro l’altro. Per citarne solo due, anche i recettori CTLA-4 e PD-1 hanno un ruolo nell’immunologia del cancro.
La stessa cellula T può impedire che uno dei recettori faccia il suo lavoro per “tenere i freni” del sistema immunitario. Un recettore chiamato CTLA-4 sulla cellula T può legare B7 sulla APC, il che significa che B7 non può legare CD28 e la cellula T non viene attivata. Per esempio, un farmaco chiamato ipilimumab (nome commerciale Yervoy), è un anticorpo che si lega a CLTA-4, impedisce a CTLA-4 di legare B7, permette a B7 di legare CD28, e ripristina i due segnali di cui la cellula T ha bisogno per rimanere attivata. Il farmaco può agire come una chiave esterna per bloccare il percorso CTLA-4, permettendo a CD28 di essere l’unica serratura per la chiave B7.
Un altro recettore sulla cellula T, chiamato PD-1, fornisce un ulteriore checkpoint per assicurarsi che le cellule T non causino troppi danni alle cellule normali. Tuttavia, la cellula T può essere completamente spenta, o disattivata, quando PD-1 è legato dalla sua controparte sulla APC, PD-L1 (L sta per ligando). Normalmente, quando una cellula T attivata trova una cellula tumorale, può ucciderla una volta che si lega allo stesso antigene sulla superficie della cellula tumorale che la APC ha mostrato alla cellula T quando è stata attivata. Tuttavia, la maggior parte delle cellule tumorali hanno PD-L1 sulla loro superficie e sfuggono spegnendo la cellula T in questo modo.
Per esempio, ci sono diversi anticorpi in sperimentazione clinica che si legano e quindi bloccano PD-1 o PD-L1 per impedire questo segnale di “spegnimento” che avviene quando PD-L1 sulla cellula tumorale si lega a PD-1 sulla cellula T. Di conseguenza, le cellule T sono in grado di uccidere le cellule tumorali.