Überblick
Die Immuntherapie, genauer gesagt der Einsatz monoklonaler Antikörper, die hemmende Immun-Checkpoint-Moleküle blockieren, um die Immunantwort auf Tumore zu verstärken, hat sich bei fortgeschrittenen soliden Tumoren als klinisch vielversprechend erwiesen. Zu den Therapien dieser Kategorie gehören PD-1-, PD-L1-, CTLA-4- und IDO-Signalweg-Blocker (im Folgenden zusammenfassend als PD-1-Inhibitoren bezeichnet). Es gibt noch viele andere Checkpoint-Proteine, auf die wir hier nicht näher eingehen, die aber in der folgenden Tabelle als „andere Checkpoint-Inhibitoren“ aufgeführt sind.
PD-1-Inhibitoren sind eine aufregende neue Kategorie von Immuntherapeutika, die neue Behandlungsmöglichkeiten für verschiedene Krebsarten wie Melanom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom und Nierenkrebs bieten könnten, die derzeit alle in klinischen Studien untersucht werden. Dies ist aber wahrscheinlich nur der Anfang, denn viele andere Krebsarten werden wahrscheinlich gute Kandidaten für PD-1-Inhibitoren sein, die die Kraft des Immunsystems nutzen, um einen Angriff auf den Krebs zu starten.
Die T-Zellen unseres Immunsystems können Krebszellen abtöten. Die T-Zellen werden jedoch streng reguliert (oder unter Kontrolle gehalten), um Autoimmunreaktionen zu vermeiden. Viele Krebsarten haben sich so entwickelt, dass sie diese eingebauten Kontrollen aushebeln, um die T-Zellen davon abzuhalten, Krebszellen zu töten. T-Zellen haben auf ihrer Oberfläche ein Protein namens PD-1 (oben in orange). Wenn PD-1 an PD-L1 (gelb) auf einer anderen Zelle bindet, wird die T-Zelle deaktiviert. Die meisten Krebszellen haben PD-L1 auf ihrer Oberfläche und entgehen der Abtötung, indem sie die T-Zelle auf diese Weise ausschalten.
Anti-PD-1-Antikörper (dunkelgrün) oder Anti-PD-L1-Antikörper (hellgrün) können die Tumorzelle daran hindern, PD-1 zu binden, so dass die T-Zellen aktiv bleiben können. Dies sind die „PD-1-Inhibitoren“, die derzeit in klinischen Studien getestet werden.
PD-1 Details
PD-1-Inhibitoren sind eine Art „Immuntherapie“, und um zu sehen, wie sie funktionieren, sollten wir uns einen wichtigen Teil unseres Immunsystems ansehen: die T-Zelle. T-Zellen sind Teil unseres natürlichen Abwehrsystems. Sie können infizierte Zellen und Zellen, die nicht richtig funktionieren, wie Krebszellen, abtöten. T-Zellen benötigen zwei getrennte Signale, um eingeschaltet oder aktiviert zu werden – so wie zwei Schlüssel gleichzeitig betätigt werden müssen, um den versehentlichen Start einer Waffe zu verhindern. Diese strenge Regulierung hilft zu verhindern, dass T-Zellen normale Zellen angreifen und zu aggressive Immunreaktionen auslösen. Krebszellen nutzen diesen Sicherheitsmechanismus aus, indem sie einen der beiden Schlüssel blockieren und so die T-Zelle inaktiv halten.
Wenn das Immunsystem richtig funktioniert, liefern Zellen, die Antigen-präsentierenden Zellen oder APCs genannt werden, normalerweise die beiden Schlüssel (Signale), die zwei Rezeptoren auf den T-Zellen aktivieren. Ein Schlüssel auf der Oberfläche der APC ist ein kleines Protein, das ursprünglich von einer infizierten oder krebsartigen Zelle stammt, ein so genanntes Antigen, das auf den T-Zell-Rezeptor auf der Oberfläche der T-Zelle passt. Der andere Schlüssel ist ein Molekül namens B7 auf der APC, das an einen anderen Rezeptor (Schloss) auf der T-Zelle namens CD28 bindet.
Auch hier gilt: Um die T-Zelle zu aktivieren, muss das Antigen an den T-Zell-Rezeptor UND B7 an CD28 binden. Sobald sich diese beiden Schlüssel in den beiden Schlössern befinden, wird die T-Zelle aktiviert und kann infizierte Zellen oder Krebszellen aufspüren und zerstören.
Krebsimmunologie in Aktion
Es gibt mehrere Immun-Checkpoint-Rezeptoren auf der T-Zelle (nicht nur CD28), die alle zusammen oder gegeneinander arbeiten. Die Rezeptoren CTLA-4 und PD-1, um nur zwei zu nennen, spielen auch in der Krebsimmunologie eine Rolle.
Die T-Zelle selbst kann einen der Schlüssel daran hindern, seine Aufgabe zu erfüllen, um das Immunsystem zu „bremsen“. Ein Rezeptor namens CTLA-4 auf der T-Zelle kann B7 auf dem APC binden, was bedeutet, dass B7 CD28 nicht binden kann und die T-Zelle nicht aktiviert wird. Das Medikament Ipilimumab (Markenname Yervoy) beispielsweise ist ein Antikörper, der an CLTA-4 bindet, CTLA-4 daran hindert, B7 zu binden, es B7 ermöglicht, CD28 zu binden, und die beiden Signale wiederherstellt, die die T-Zelle braucht, um aktiviert zu bleiben. Das Medikament kann als äußerer Schlüssel fungieren, um den CTLA-4-Weg zu sperren, so dass CD28 das einzige Schloss für den B7-Schlüssel sein kann.
Ein weiterer Rezeptor auf der T-Zelle, PD-1 genannt, bietet einen weiteren Kontrollpunkt, um sicherzustellen, dass T-Zellen normalen Zellen nicht zu viel Schaden zufügen. Die T-Zelle kann jedoch vollständig ausgeschaltet bzw. deaktiviert werden, wenn PD-1 von seinem Gegenstück auf dem APC, PD-L1 (L steht für Ligand), gebunden wird. Wenn eine aktivierte T-Zelle eine Krebszelle findet, kann sie diese normalerweise abtöten, sobald sie an das gleiche Antigen auf der Oberfläche der Krebszelle bindet, das die APC der T-Zelle bei ihrer Aktivierung gezeigt hat. Die meisten Krebszellen haben jedoch PD-L1 auf ihrer Oberfläche und entkommen, indem sie die T-Zelle auf diese Weise ausschalten.
So gibt es in klinischen Studien mehrere Antikörper, die entweder an PD-1 oder PD-L1 binden und es somit blockieren, um dieses „Ausschaltsignal“ zu verhindern, das entsteht, wenn PD-L1 auf der Krebszelle an PD-1 auf der T-Zelle bindet. Infolgedessen sind die T-Zellen in der Lage, die Krebszellen abzutöten.