OMIM Entry – # 613978 – HEMOGLOBIN H DISEASE; HBH

TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post eftersom hemoglobin H-sjukdomen orsakas av en sammanhängande gendeletion av hemoglobin alfa-1 (HBA1); 141800) och alfa-2 (HBA2; 141850) på den ena kromosom 16 och en defekt, deletionell eller icke-deletionell, i antingen HBA1 eller HBA2 på den andra.

Hemoglobin H-sjukdom är en subtyp av alfa-thalassemi (se 604131) där patienterna har sammansatt heterozygositet för alfa(+)-thalassemi, som orsakas av deletion av en alfaglobingene, och för alfa(0)-thalassemi, som orsakas av deletion i cis av 2 alfaglobingener (sammanfattning av Lal et al, 2011). När 3 alfaglobingener blir inaktiva på grund av deletioner med eller utan samtidiga icke-deletionella mutationer har den drabbade individen endast 1 funktionell alfaglobingene. Dessa personer har vanligtvis måttlig anemi och markerad mikrocytos och hypokromi. Hos drabbade vuxna finns det ett överskott av betaglobinkedjor i erytrocyter som kommer att bilda beta-4-tetramerer, även kända som hemoglobin H (sammanfattning av Chui et al., 2003).

Hb H-sjukdom orsakas vanligtvis av kombinationen alfa(0)-thalassemi med deletionell alfa(+)-thalassemi, en kombination som kallas ”deletionell” Hb H-sjukdom. Hos en mindre andel av patienterna orsakas Hb H-sjukdomen av alfa(0)-thalassemi plus en alfa(+)-thalassemi-punktmutation eller en liten insertion/deletion. En sådan situation betecknas som ”icke-eletionell” Hb H-sjukdom. Patienter med icke-nondeletionell Hb H-sjukdom är vanligen mer anemiska, mer symtomatiska, mer benägna att ha betydande hepatosplenomegali och mer benägna att kräva transfusioner (sammanfattning av Lal et al., 2011).

Men medan de flesta thalassemirelaterade hydrops fetalis orsakas av avsaknaden av alla alfa-globingener finns det rapporter om foster med Hb H-sjukdom som utvecklat hydrops fetalis-syndromet; se 236750.

Hemoglobin H observeras som en ”snabb” elektroforesisk variant. Rigas et al. (1955), Jones et al. (1959), Kattamis och Lehmann (1970), Koler et al. (1971) och Lie-Injo et al. (1971) har tillhandahållit elektroforetiska observationer och genetiska tolkningar av hemoglobin H.

Necheles et al. (1966) gav bevis för att Hb H-sjukdom är resultatet av parning mellan en förälder med alfa-thalassemi och en förälder med en tyst H-gen, och att dubbel heterozygositet är nödvändig för Hb H-sjukdom. Resultaten från Na-Nakorn et al. (1969) ledde till ungefär samma slutsats. Bland de nyfödda avkommorna till personer med Hb H fann de några med 1 till 2 % Hb Bart och andra med 5 till 6 %. De föreslog att dessa 2 typer av barn är heterozygota för 2 olika alfa-thal-gener, varav den ena inte kan påvisas hos den vuxna heterozygoten.

Deletionell hemoglobin H-sjukdom

Hb H-sjukdom anses i allmänhet vara en mild sjukdom. Det finns dock en markant fenotypisk variabilitet som sträcker sig från asymtomatisk, till behov av periodiska transfusioner, till allvarlig anemi med hemolys och hepatosplenomegali, till dödlig hydrops fetalis i livmodern. Patienter med identiska alfa-globingenotyper kan ha olika fenotyper, vilket tyder på att det finns andra genetiska och/eller miljömässiga faktorer som kan påverka det fenotypiska uttrycket av Hb H-sjukdomen (sammanfattning av Chui et al., 2003).

Lal et al. (2011) studerade 60 patienter med deletionell Hb H-sjukdom som identifierades genom screening av nyfödda. Även om det ursprungligen antogs vara en fenotyp som endast gäller asiater, hade 15 % av dessa patienter en eller båda föräldrarna afroamerikansk härstamning. Tillväxten var normal hos patienter med deletionell Hb H-sjukdom under det första decenniet. Percentilerna för längd i förhållande till ålder för patienter med deletionell Hb H låg under medelvärdet men över -1 Z-poäng för barn fram till 12 års ålder. De flesta barn med deletionellt Hb H behövde inte blodtransfusioner; endast 1 behövdes hos ett barn under 20 år, en 2-årig pojke med svår lunginflammation som behövde mekanisk ventilation. Hos patienter över 20 år krävde 2 vuxna transfusion: den ena var en 26-årig kvinna med en hemoglobinnivå på 7,6 g/dl som krävde transfusion under en febril sjukdom, och den andra var en 30-årig kvinna som genomgick en operation. Inga patienter med deletionellt Hb H behövde splenektomi, och serumferritinnivåerna ökade inte signifikant mellan födseln och 18 år. Järnöverbelastning manifesterades i allmänhet inte hos patienter med deletionellt Hb H före det tredje decenniet.

Nondeletionell hemoglobin H-sjukdom

I motsats till beta-thalassemi är icke-deletionella alfa(+)-thalassemimutationer relativt ovanliga. Alfa-2-globingenen (HBA2; 141850) står för 2 till 3 gånger mer alfa-globin-mRNA och produktion av alfa-globinkedjor än alfa-1-genen. Därför orsakar punktmutationer i alfa-2-globingen generellt sett allvarligare anemi än samma mutationer som involverar alfa-1-globingen. Patienter med icke-eletionell Hb H-sjukdom är vanligen mer anemiska, mer symtomatiska, mer benägna att ha betydande hepatosplenomegali och mer benägna att kräva transfusioner (sammanfattning av Chui et al., 2003).

Den form av icke-deletionell hemoglobin H-sjukdom som benämns Hb H Constant Spring uppstår genom en deletion som tar bort båda alfa-globingenerna på en kromosom 16 och alfa(+)-thalassemimutationen hemoglobin Constant Spring (X142Q; 141850.0001) på den andra kromosomen 16. Denna hemoglobinopati förekommer främst hos personer av sydostasiatisk härkomst. Lal et al. (2011) studerade 23 patienter med Hb H Constant Spring. Patienter med Hb H Constant Spring uppvisade tillväxtbrister med början i spädbarnsåldern. Anemin var allvarligare hos patienter med Hb H Constant Spring i alla åldrar, och akut försämring av anemin med infektioner som krävde brådskande blodtransfusioner observerades hos patienter med Hb H Constant Spring men inte hos dem med deletionellt Hb H. Sannolikheten för att få minst en transfusion vid 20 års ålder var 3 % för patienter med deletionellt Hb H och 80 % för patienter med Hb H Constant Spring (p mindre än 0,001). Bland patienter med Hb H Constant Spring förekom transfusioner hos 13 % av spädbarnen och 50 % av barnen under 6 års ålder; splenektomi förknippades med en signifikant förbättring av hemoglobinnivåerna (P = 0,01) och en minskning av antalet transfusioner. Patienterna med Hb H Constant Spring var av kinesisk, laotisk och kambodjansk etnicitet. Patienter med Hb H Constant Spring hade en mycket hög risk för allvarlig anemi som ledde till akuta blodtransfusioner. Transfusioner påskyndades av infektioner i 37 fall (82 %) där majoriteten av fallen (60 %) diagnostiserades som virussjukdom på grund av en okänd källa eller organism. Fem av 23 patienter med Hb H Constant Spring genomgick splenektomi mellan 3,9 och 13,0 års ålder på grund av behovet av frekventa blodtransfusioner. Den genomsnittliga hemoglobinnivån vid baslinjen före splenektomi var 6,8 (intervall, 6,4 till 7,4), vilket ökade till 9,7 (intervall, 7,0 till 11,3) efter splenektomi (P = 0,01). Splenektomi minskade eller eliminerade akuta hemolytiska episoder som krävde akut transfusion hos 4 av 5 patienter. Hepatiskt järn var högre hos patienter med Hb H Constant Spring, och dessa patienter hade ett ökat antal årliga klinikbesök och ett ökat antal årliga sjukhusinläggningar med en faktor 3,9 jämfört med patienter med deletionellt hemoglobin H. Lal et al. (2011) konstaterade att Hb H Constant Spring bör erkännas som ett distinkt thalassemisyndrom med en hög risk för livshotande anemi vid febril sjukdom.

Hill et al. (1987) beskrev en unik icke-nondeletionsform av Hb H-sjukdom i Papua Nya Guinea: alla 4 alfagener var intakta.

Hb H-sjukdom förekommer i många delar av världen, bland annat i sydostasiatiska befolkningar, i Mellanöstern och i Medelhavsområdet. Den är särskilt utbredd i Sydostasien och i södra Kina, på grund av de höga bärarfrekvenserna av –(SEA)-deletionen och i mindre utsträckning –(FIL)-deletionen där. Av en thailändsk befolkning på 62 miljoner människor uppskattades det att 7 000 spädbarn med Hb H-sjukdom föddes årligen och att det fanns 420 000 patienter med Hb H-sjukdom i landet (sammanfattning av Chui et al., 2003).

Pressley et al. (1980) visade att den form av hemoglobin H som är utomordentligt frekvent i befolkningen i den östra saudiarabiska oasen är resultatet av en annan aberration av alfa-globinhaplotypen än vad Hb H är i andra populationer.

Zeinali et al. (2011) påpekade att även om opublicerade data från en studie av Hb H-sjukdom i Iran överensstämde med observationerna från Lal et al. (2011) om deletionell Hb H-sjukdom, så visade dessa resultat på större mångfald i genotyp och klinisk presentation av icke-deletionell Hb H-sjukdom. Zeinali et al. (2011) drog slutsatsen att deras uppgifter och andra uppgifter som överensstämmer med dem från Medelhavsområdet och Mellanöstern kommer att vara användbara för kliniker som behandlar patienter från dessa regioner i andra länder. Vichinsky och Lal (2011) svarade att Zeinali et al. (2011) i allmänhet gav stöd för sina observationer att deletionell Hb H-sjukdom är relativt godartad och icke-deletionell Hb H-sjukdom är måttligt allvarlig. Många andra genetiska variabler påverkar dock fenotypen, inklusive involvering av alfa-2-globingenen. Miljöfaktorer är en viktig faktor som bestämmer svårighetsgraden. I deras studie utlöste mindre febrila sjukdomar allvarlig anemi hos patienter med hemoglobin Constant Spring, och splenektomi minskade eller eliminerade dessa hemolytiska händelser.

Det uppskattade antalet årliga födslar i världen av patienter med Hb H-sjukdom är 9 568 och med Hb Barts hydrops är 5 183 (Modell och Darlison, 2008 och Weatherall, 2010).

Hemoglobin H-sjukdom beror på inaktivering av 3 av de 4 alfaglobingenerna på båda kromosomerna 16. Det finns mer än 20 kända naturliga deletioner som tar bort båda alfa-globingenerna på samma kromosom 16 (in cis) eller hela zeta-alpha-globingenklustret, och de är kända som alfa-0-thalassemimutationer. Dessutom finns det sällsynta deletioner som tystar alfa-globin-genuttrycket genom att ta bort de HS-regulatoriska sekvenserna uppströms zeta-alfa-globin-genklustret (sammanfattning av Chui et al., 2003).

Deletionen av alfa-0-thalassemi i Sydostasien, kallad –(SEA), är cirka 19,3 kb och tar bort båda alfa-globingenerna i cis men skonar den embryonala zeta-globingenen. Denna mutation är den vanligaste orsaken till Hb H-sjukdom och hydrops fetalis-syndromet i den delen av världen. Dessutom är deletionerna –(FIL), –(MED) och -(alfa20,5) relativt vanliga i Filippinerna respektive i Medelhavsområdet (sammanfattning av Chui et al., 2003).

Chui et al. (2003) granskade genotyperna hos 319 patienter med Hb H-sjukdom från Kalifornien, Hongkong och Ontario som rapporterats under de föregående två åren. Av dessa patienter hade 266 (83 %) deletionell Hb H-sjukdom. Den vanligaste genotypen var –(SEA)/-(alfa3.7), som hittades hos 175 patienter (55 %), följt av –(SEA)/-(alfa4.2) hos 37 patienter (12 %) och –(FIL)/-(alfa3.7) hos 36 patienter (11 %). Femtiotre patienter (17 %) hade en icke-delektionell Hb H-sjukdom. Den vanligaste genotypen i denna undergrupp var –(SEA)/Constant Spring, som fanns hos 31 patienter (10 %). Bland de 638 kromosomerna från dessa 319 patienter hittades –(SEA) i 263 (41 %), -(alpha3.7) i 224 (35 %), -(alpha4.2) i 42 (7 %), –(FIL) i 38 (6 %) och Constant Spring i 32 kromosomer (5 %). De 14 återstående mutationerna hittades i 39 kromosomer (6 %). I Medelhavsregionen är den vanligaste deletionen som tar bort båda alfa-globingenerna i cis –(MED)-deletionen. Among 78 Cypriot patients with Hb H disease, 79% had the –(MED) deletion and 17% had the -(alpha20.5) deletion.