Prezentare generală
Imunoterapia sau, mai precis, utilizarea anticorpilor monoclonali care blochează moleculele de control imunitar inhibitor pentru a spori răspunsul imunitar la tumori, s-a dovedit a fi promițătoare din punct de vedere clinic în cazul tumorilor solide avansate. Terapiile din această categorie includ blocantele căilor PD-1, PD-L1, CTLA-4, IDO (descrise în continuare în mod colectiv ca inhibitori PD-1). Există multe alte proteine de puncte de control pe care nu le vom discuta în detaliu, dar pe care le vom include ca „alți inhibitori de puncte de control” în tabelul de mai jos.
Inhibitorii PD-1 reprezintă o nouă categorie interesantă de medicamente de imunoterapie care pot oferi noi opțiuni de tratament pentru mai multe tipuri de cancer, cum ar fi melanomul, cancerul pulmonar cu celule non-mici și cancerul de rinichi, toate acestea fiind în prezent studiate în cadrul unor studii clinice. Totuși, probabil că acesta este doar începutul, deoarece multe alte tipuri de cancer vor fi probabil buni candidați pentru inhibitorii PD-1, care valorifică puterea sistemului imunitar pentru a organiza un atac anticanceros.
Celulele T ale sistemului nostru imunitar pot distruge celulele canceroase. Cu toate acestea, celulele T sunt strict reglementate (sau ținute sub control) pentru a evita reacțiile autoimune. Multe tipuri de cancer au evoluat pentru a deturna aceste controale încorporate pentru a împiedica celulele T să ucidă celulele canceroase. Celulele T au pe suprafața lor o proteină numită PD-1 (în portocaliu mai sus). Când PD-1 se leagă de PD-L1 (galben) pe o altă celulă, celula T se dezactivează. Majoritatea celulelor canceroase au PD-L1 pe suprafața lor și scapă de a fi ucise prin dezactivarea celulei T în acest mod.
Anti-PD-1 (verde închis) sau anticorpii anti-PD-L1 (verde deschis) pot împiedica celula tumorală să se lege de PD-1 și, astfel, permit celulelor T să rămână active. Aceștia sunt „inhibitorii PD-1” care sunt testați în prezent în studiile clinice.
Detalii despre PD-1
Inhibitorii PD-1 sunt un fel de „imunoterapie” și, pentru a vedea cum funcționează, să ne uităm la o parte esențială a sistemului nostru imunitar: celula T. Celulele T fac parte din sistemul nostru natural de apărare. Ele pot ucide celulele infectate și celulele care nu funcționează corect, cum ar fi celulele canceroase. Celulele T au nevoie de două semnale separate pentru a fi pornite sau activate – ca și cum ar fi nevoie ca două chei să fie rotite simultan pentru a preveni lansarea accidentală a unei arme. Această reglare strictă ajută la împiedicarea celulelor T să atace celulele normale și să provoace reacții imunitare prea agresive. Celulele canceroase exploatează acest mecanism de siguranță prin blocarea uneia dintre cele două chei și, astfel, mențin celula T inactivată.
Când sistemul imunitar funcționează corect, celulele numite celule prezentatoare de antigen sau APC furnizează în mod normal cele două chei (semnale) care activează doi receptori de pe celulele T. Una dintre cheile de pe suprafața APC este o mică proteină provenită inițial de la o celulă infectată sau canceroasă, denumită antigen, care se potrivește în receptorul celulei T de pe suprafața celulei T. Cealaltă cheie este o moleculă numită B7 de pe APC care se leagă de un alt receptor (blocare) de pe celula T numit CD28.
Din nou, activarea celulei T necesită ca antigenul să se lege de receptorul celulei T ȘI ca B7 să se lege de CD28. Odată ce aceste două chei sunt în aceste două încuietori, celula T este activată și poate căuta și distruge celulele infectate sau celulele canceroase.
Imunologia cancerului în acțiune
Există mai mulți receptori de control imunitar pe celula T (nu doar CD28), toți lucrând împreună, sau unul împotriva celuilalt. Pentru a numi doar doi, receptorii CTLA-4 și PD-1 au, de asemenea, roluri în imunologia cancerului.
Celula T însăși poate împiedica una dintre chei să își facă treaba pentru a „ține frânele” sistemului imunitar. Un receptor numit CTLA-4 de pe celula T se poate lega de B7 de pe APC, ceea ce înseamnă că B7 nu se poate lega de CD28 și celula T nu este activată. De exemplu, un medicament numit ipilimumab (denumirea comercială Yervoy), este un anticorp care se leagă de CLTA-4, împiedică CTLA-4 să se lege de B7, permite ca B7 să se lege de CD28 și restabilește cele două semnale de care celula T are nevoie pentru a rămâne activată. Medicamentul poate acționa ca o cheie exterioară pentru a bloca calea CTLA-4, permițând ca CD28 să fie singura încuietoare pentru cheia B7.
Un alt receptor de pe celula T, numit PD-1, oferă încă un punct de control pentru a se asigura că celulele T nu provoacă prea multe daune celulelor normale. Cu toate acestea, celula T poate fi complet oprită, sau dezactivată, atunci când PD-1 este legat de omologul său de pe APC, PD-L1 (L este de la ligand). În mod normal, atunci când o celulă T activată găsește o celulă canceroasă, o poate ucide odată ce se leagă de același antigen de pe suprafața celulei canceroase pe care APC l-a arătat celulei T atunci când a fost activată. Cu toate acestea, majoritatea celulelor canceroase au PD-L1 pe suprafața lor și scapă prin oprirea celulei T în acest mod.
De exemplu, există mai mulți anticorpi în studii clinice care se leagă și, prin urmare, blochează fie PD-1, fie PD-L1 pentru a preveni acest semnal de „oprire” care are loc atunci când PD-L1 de pe celula canceroasă se leagă de PD-1 de pe celula T. Ca urmare, celulele T sunt capabile să ucidă celulele canceroase.
.