Presentación
La inmunoterapia, o más específicamente, el uso de anticuerpos monoclonales que bloquean las moléculas inhibidoras de los puntos de control inmunitarios para mejorar la respuesta inmunitaria a los tumores, ha demostrado ser prometedora desde el punto de vista clínico en los tumores sólidos avanzados. Las terapias de esta categoría incluyen los bloqueadores de las vías PD-1, PD-L1, CTLA-4 e IDO (en adelante descritos colectivamente como inhibidores de PD-1). Hay muchas otras proteínas de punto de control de las que no hablaremos en detalle, pero que incluiremos como «otros inhibidores de punto de control» en la tabla siguiente.
Los inhibidores de PD-1 son una nueva y emocionante categoría de fármacos de inmunoterapia que pueden proporcionar nuevas opciones de tratamiento para múltiples tipos de cáncer, como el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de riñón, todos los cuales se están estudiando actualmente en ensayos clínicos. Sin embargo, es probable que esto sea sólo el principio, ya que muchos otros tipos de cáncer serán probablemente buenos candidatos para los inhibidores de PD-1, que aprovechan el poder del sistema inmunitario para organizar un ataque contra el cáncer.
Las células T de nuestro sistema inmunitario pueden eliminar las células cancerosas. Sin embargo, las células T están estrechamente reguladas (o mantenidas bajo control) para evitar reacciones autoinmunes. Muchos cánceres han evolucionado para secuestrar estos controles incorporados para evitar que las células T maten a las células cancerosas. Las células T tienen una proteína en su superficie llamada PD-1 (en naranja arriba). Cuando la PD-1 se une a la PD-L1 (en amarillo) en otra célula, la célula T se desactiva. La mayoría de las células cancerosas tienen PD-L1 en su superficie y se escapan de ser eliminadas desactivando la célula T de esta manera.
Los anticuerpos anti-PD-1 (verde oscuro) o los anticuerpos anti-PD-L1 (verde claro) pueden evitar que la célula tumoral se una a PD-1 y así permitir que las células T sigan activas. Estos son los «inhibidores de PD-1» que se están probando actualmente en los ensayos clínicos.
Detalles de PD-1
Los inhibidores de PD-1 son un tipo de «inmunoterapia» y para ver cómo funcionan, echemos un vistazo a una parte clave de nuestro sistema inmunitario: la célula T. Las células T forman parte de nuestro sistema de defensa natural. Pueden eliminar las células infectadas y las que no funcionan correctamente, como las cancerosas. Las células T necesitan dos señales distintas para encenderse o activarse, como si fuera necesario girar dos llaves simultáneamente para evitar el lanzamiento accidental de un arma. Esta estricta regulación ayuda a evitar que las células T ataquen a las células normales y provoquen reacciones inmunitarias demasiado agresivas. Las células cancerosas se aprovechan de este mecanismo de seguridad bloqueando una de las dos llaves y manteniendo así la célula T inactivada.
Cuando el sistema inmunitario funciona correctamente, unas células llamadas células presentadoras de antígenos o APC proporcionan normalmente las dos llaves (señales) que activan dos receptores en las células T. Una de las claves de la superficie de la APC es una pequeña proteína procedente de una célula infectada o cancerosa, denominada antígeno, que encaja en el receptor de la célula T en su superficie. La otra llave es una molécula llamada B7 en la APC que se une a otro receptor (cerradura) en la célula T llamado CD28.
De nuevo, la activación de la célula T requiere que el antígeno se una al receptor de la célula T Y que B7 se una a CD28. Una vez que estas dos llaves están en estas dos cerraduras, la célula T se activa y puede buscar y destruir las células infectadas o las células cancerosas.
Inmunología del cáncer en acción
Hay múltiples receptores de punto de control inmunológico en la célula T (no sólo CD28), todos trabajando juntos, o uno contra el otro. Por nombrar sólo dos, los receptores CTLA-4 y PD-1 también tienen papeles en la inmunología del cáncer.
La propia célula T puede impedir que una de las claves haga su trabajo para «mantener los frenos» del sistema inmunitario. Un receptor llamado CTLA-4 en la célula T puede unirse a B7 en la APC, lo que significa que B7 no puede unirse a CD28 y la célula T no se activa. Por ejemplo, un fármaco llamado ipilimumab (marca Yervoy), es un anticuerpo que se une al CTLA-4, impide que el CTLA-4 se una a B7, permite que B7 se una a CD28 y restablece las dos señales que la célula T necesita para permanecer activada. El fármaco puede actuar como una llave externa para bloquear la vía de CTLA-4, permitiendo que CD28 sea la única cerradura para la llave de B7.
Otro receptor de la célula T, llamado PD-1, proporciona un punto de control más para ayudar a asegurar que las células T no causen demasiado daño a las células normales. Sin embargo, la célula T puede apagarse por completo, o desactivarse, cuando PD-1 se une a su homólogo en la APC, PD-L1 (L es de ligando). Normalmente, cuando una célula T activada encuentra una célula cancerosa, puede matarla una vez que se une al mismo antígeno de la superficie de la célula cancerosa que la APC mostró a la célula T cuando se activó. Sin embargo, la mayoría de las células cancerosas tienen PD-L1 en su superficie y escapan desactivando la célula T de esta manera.
Por ejemplo, hay varios anticuerpos en ensayos clínicos que se unen y, por lo tanto, bloquean PD-1 o PD-L1 para evitar esta señal de «apagado» que se produce cuando PD-L1 en la célula cancerosa se une a PD-1 en la célula T. Como resultado, las células T son capaces de eliminar las células cancerosas.