Översikt
Imunoterapi, eller mer specifikt användningen av monoklonala antikroppar som blockerar hämmande immuncheckpoint-molekyler för att förstärka immunsvaret mot tumörer, har visat sig vara kliniskt lovande i avancerade solida tumörer. Terapier i denna kategori inkluderar PD-1-, PD-L1-, CTLA-4- och IDO-blockerare (nedan gemensamt beskrivna som PD-1-hämmare). Det finns många andra checkpointproteiner som vi inte kommer att diskutera i detalj, men som kommer att inkluderas som ”andra checkpoint-hämmare” i tabellen nedan.
PD-1-hämmare är en spännande ny kategori av immunterapiläkemedel som kan ge nya behandlingsalternativ för flera olika typer av cancer, t.ex. melanom, icke-småcellig lungcancer och njurcancer, som alla för närvarande studeras i kliniska prövningar. Detta är dock troligen bara början, eftersom många andra cancerformer sannolikt kommer att vara bra kandidater för PD-1-hämmare, som utnyttjar immunsystemets kraft för att sätta in en attack mot cancer.
Vårt immunsystems T-celler kan döda cancerceller. T-cellerna är dock noga reglerade (eller hålls under kontroll) för att undvika autoimmuna reaktioner. Många cancerformer har utvecklats för att kapa dessa inbyggda kontroller för att hindra T-celler från att döda cancerceller. T-celler har ett protein på sin yta som kallas PD-1 (i orange ovan). När PD-1 binder till PD-L1 (gul) på en annan cell avaktiveras T-cellen. De flesta cancerceller har PD-L1 på sin yta och undgår att dödas genom att stänga av T-cellen på detta sätt.
Anti-PD-1-antikroppar (mörkgröna) eller anti-PD-L1-antikroppar (ljusgröna) kan hindra tumörcellen från att binda PD-1 och på så sätt låta T-cellerna förbli aktiva. Detta är de ”PD-1-hämmare” som för närvarande testas i kliniska prövningar.
PD-1 Detaljer
PD-1-hämmare är en slags ”immunterapi” och för att se hur de fungerar ska vi titta på en viktig del av vårt immunförsvar: T-cellen. T-celler är en del av vårt naturliga försvarssystem. De kan döda infekterade celler och celler som inte fungerar som de ska, till exempel cancerceller. T-celler kräver två separata signaler för att slås på eller aktiveras – som att två nycklar måste vridas om samtidigt för att förhindra oavsiktlig avfyrning av ett vapen. Denna noggranna reglering bidrar till att förhindra att T-celler attackerar normala celler och orsakar alltför aggressiva immunreaktioner. Cancerceller utnyttjar denna säkerhetsmekanism genom att blockera en av de två nycklarna och på så sätt hålla T-cellen inaktiverad.
När immunsystemet fungerar korrekt tillhandahåller celler som kallas antigenpresenterande celler eller APC normalt de två nycklarna (signaler) som aktiverar två receptorer på T-cellerna. Den ena nyckeln på APC:s yta är ett litet protein som ursprungligen kommer från en infekterad eller cancersjuk cell, kallat antigen, som passar in i T-cellreceptorn på T-cellens yta. Den andra nyckeln är en molekyl som kallas B7 på APC och som binder till en annan receptor (lås) på T-cellen som kallas CD28.
För att aktivera T-cellen krävs återigen att antigenet binder till T-cellreceptorn OCH att B7 binder till CD28. När dessa två nycklar sitter i dessa två lås är T-cellen aktiverad och kan söka upp och förstöra infekterade celler eller cancerceller.
Cancerimmunologi i praktiken
Det finns flera immuncheckpointreceptorer på T-cellen (inte bara CD28), som alla arbetar tillsammans, eller mot varandra. För att bara nämna två, CTLA-4- och PD-1-receptorer har också roller i cancerimmunologin.
T-cellen själv kan hindra en av nycklarna från att göra sitt jobb för att ”hålla bromsarna i styr” immunförsvaret. En receptor som kallas CTLA-4 på T-cellen kan binda B7 på APC, vilket innebär att B7 inte kan binda CD28 och att T-cellen inte aktiveras. Ett läkemedel som kallas ipilimumab (varumärket Yervoy) är till exempel en antikropp som binder till CLTA-4, hindrar CTLA-4 från att binda B7, gör det möjligt för B7 att binda CD28 och återställer de två signaler som T-cellen behöver för att förbli aktiverad. Läkemedlet kan fungera som en yttre nyckel för att låsa CTLA-4-vägen, vilket gör att CD28 kan vara det enda låset för B7-nyckeln.
En annan receptor på T-cellen, kallad PD-1, utgör ytterligare en kontrollpunkt för att se till att T-cellerna inte orsakar för mycket skada på normala celler. T-cellen kan dock stängas av helt och hållet, eller deaktiveras, när PD-1 binds av sin motsvarighet på APC, PD-L1 (L står för ligand). När en aktiverad T-cell hittar en cancercell kan den normalt sett döda den när den binder till samma antigen på cancercellens yta som APC visade T-cellen när den aktiverades. De flesta cancerceller har dock PD-L1 på sin yta och undkommer genom att stänga av T-cellen på detta sätt.
Det finns till exempel flera antikroppar i kliniska prövningar som binder till och därmed blockerar antingen PD-1 eller PD-L1 för att förhindra denna ”avstängnings”-signal som sker när PD-L1 på cancercellen binder till PD-1 på T-cellen. Detta leder till att T-cellerna kan döda cancercellerna.