Áttekintés
Az immunterápia, pontosabban a gátló immunellenőrző molekulákat blokkoló monoklonális antitestek alkalmazása a daganatokkal szembeni immunválasz fokozása érdekében klinikai szempontból ígéretesnek bizonyult az előrehaladott szolid tumorok esetében. Az ebbe a kategóriába tartozó terápiák közé tartoznak a PD-1, PD-L1, CTLA-4, IDO útvonal blokkolói (a továbbiakban együttesen PD-1 gátlók). Számos más ellenőrzőpont-fehérje létezik, amelyeket nem tárgyalunk részletesen, de az alábbi táblázatban “egyéb ellenőrzőpont-gátlók” néven szerepelnek.
A PD-1-gátlók az immunterápiás gyógyszerek izgalmas új kategóriáját jelentik, amelyek új kezelési lehetőségeket nyújthatnak több ráktípus, például a melanoma, a nem kissejtes tüdőrák és a veserák esetében, amelyek mindegyikét jelenleg is vizsgálják klinikai vizsgálatokban. Ez azonban valószínűleg csak a kezdet, mivel sok más rákos megbetegedés is jó jelölt lesz a PD-1-gátlókra, amelyek az immunrendszer erejét használják fel a rákellenes támadásra.
Az immunrendszerünk T-sejtjei képesek elpusztítani a rákos sejteket. A T-sejteket azonban szigorúan szabályozzák (vagy ellenőrzés alatt tartják), hogy elkerüljék az autoimmun reakciókat. Sok rákos megbetegedés úgy fejlődött ki, hogy eltéríti ezeket a beépített szabályozásokat, hogy a T-sejteket megakadályozza a rákos sejtek megölésében. A T-sejtek felszínén egy PD-1 nevű fehérje található (fent narancssárga színben). Amikor a PD-1 egy másik sejt PD-L1-éhez (sárga) kötődik, a T-sejt inaktiválódik. A legtöbb rákos sejtnek van PD-L1 a felszínén, és a T-sejt ilyen módon történő kikapcsolásával megmenekülnek az elpusztítástól.
A PD-1-ellenes antitestek (sötétzöld) vagy a PD-L1-ellenes antitestek (világoszöld) megakadályozhatják, hogy a daganatsejt a PD-1-hez kötődjön, és így a T-sejtek aktívak maradhatnak. Ezek a “PD-1-gátlók”, amelyeket jelenleg klinikai vizsgálatokban tesztelnek.
PD-1 részletek
A PD-1-gátlók egyfajta “immunterápia”, és hogy lássuk, hogyan működnek, nézzük meg immunrendszerünk egy kulcsfontosságú részét: a T-sejtet. A T-sejtek természetes védekező rendszerünk részét képezik. Képesek elpusztítani a fertőzött sejteket és a nem megfelelően működő sejteket, például a rákos sejteket. A T-sejtek bekapcsolásához vagy aktiválásához két külön jelre van szükség — mintha két kulcsot kellene egyszerre elfordítani, hogy megakadályozzuk egy fegyver véletlen kilövését. Ez a szoros szabályozás segít megakadályozni, hogy a T-sejtek megtámadják a normális sejteket és túlságosan agresszív immunreakciókat okozzanak. A rákos sejtek kihasználják ezt a biztonsági mechanizmust azáltal, hogy blokkolják a két kulcs egyikét, és így inaktiválva tartják a T-sejtet.
Amikor az immunrendszer megfelelően működik, az antigénprezentáló sejteknek vagy APC-knek nevezett sejtek általában biztosítják a két kulcsot (jelet), amelyek aktiválják a T-sejtek két receptorát. Az egyik kulcs az APC felszínén egy eredetileg egy fertőzött vagy rákos sejtből származó, antigénnek nevezett kis fehérje, amely illeszkedik a T-sejt felszínén lévő T-sejt receptorhoz. A másik kulcs egy B7 nevű molekula az APC-n, amely a T-sejt egy másik receptorához (zárjához), a CD28-hoz kötődik.
A T-sejt aktiválásához ismét az szükséges, hogy az antigén a T-sejt receptorához ÉS a B7 a CD28-hoz kötődjön. Amint ez a két kulcs a két zárban van, a T-sejt aktiválódik, és képes felkutatni és elpusztítani a fertőzött sejteket vagy a rákos sejteket.
Rákimmunológia működésben
A T-sejteken több immun-checkpoint receptor van (nem csak a CD28), amelyek mind együtt vagy egymás ellen dolgoznak. Hogy csak kettőt említsünk, a CTLA-4 és a PD-1 receptoroknak is van szerepük a rák immunológiájában.
A T-sejt maga is megakadályozhatja, hogy az egyik kulcs elvégezze a feladatát, hogy “féken tartsa” az immunrendszert. A T-sejt CTLA-4 nevű receptora képes megkötni a B7-et az APC-n, ami azt jelenti, hogy a B7 nem tudja megkötni a CD28-at, és a T-sejt nem aktiválódik. Az ipilimumab (Yervoy márkanév) nevű gyógyszer például egy olyan antitest, amely a CLTA-4-hez kötődik, megakadályozza, hogy a CTLA-4 a B7-hez kötődjön, lehetővé teszi, hogy a B7 a CD28-hoz kötődjön, és helyreállítja azt a két jelet, amelyre a T-sejtnek szüksége van ahhoz, hogy aktivált maradjon. A gyógyszer külső kulcsként működhet a CTLA-4 útvonal lezárásához, lehetővé téve, hogy a CD28 legyen a B7 kulcs kizárólagos zárja.
A T-sejt egy másik receptora, a PD-1 még egy ellenőrző pontot biztosít, amely segít abban, hogy a T-sejtek ne okozzanak túl nagy kárt a normál sejtekben. A T-sejt azonban teljesen kikapcsolható, vagyis deaktiválható, ha a PD-1-hez az APC-n lévő megfelelője, a PD-L1 (az L a ligandot jelenti) kötődik. Normális esetben, amikor egy aktivált T-sejt rákos sejtet talál, meg tudja ölni azt, amint a rákos sejt felszínén ugyanahhoz az antigénhez kötődik, amelyet az APC mutatott a T-sejtnek, amikor az aktiválódott. A legtöbb rákos sejt azonban rendelkezik PD-L1-gyel a felszínén, és úgy menekül meg, hogy ily módon kikapcsolja a T-sejtet.
A klinikai vizsgálatokban például számos olyan antitest van, amely a PD-1-hez vagy a PD-L1-hez kötődik, és így blokkolja azt, hogy megakadályozza ezt a “kikapcsoló” jelzést, amely akkor történik, amikor a rákos sejt PD-L1-je a T-sejt PD-1-éhez kötődik. Ennek eredményeként a T-sejtek képesek elpusztítani a rákos sejteket.